CD40 Agonists Alter Tumor Stroma and Show Efficacy Against Pancreatic Carcinoma in Mice and Humans

Science 25 March 2011:
Vol. 331 no. 6024 pp. 1612-1616
DOI: 10.1126/science.1198443
•Report
CD40 Agonists Alter Tumor Stroma and Show Efficacy Against Pancreatic Carcinoma in Mice and Humans
Gregory L. Beatty1,2,6, Elena G. Chiorean3, Matthew P. Fishman1, Babak Saboury5, Ursina R. Teitelbaum2,6, Weijing Sun2,6, Richard D. Huhn4, Wenru Song4, Dongguang Li4, Leslie L. Sharp4, Drew A. Torigian2,5, Peter J. O’Dwyer2,6, and Robert H. Vonderheide1,2,6,*

+ Author Affiliations

1Abramson Family Cancer Research Institute, University of Pennsylvania School of Medicine, 421 Curie Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA.
2Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.
3Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
4Pfizer Corporation, New London, CT 06320, USA.
5Department of Radiology, Department of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.
6Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.
*↵To whom correspondence should be addressed. E-mail: rhv@exchange.upenn.edu

Abstract

Immunosuppressive tumor microenvironments can restrain antitumor immunity, particularly in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). Because CD40 activation can reverse immune suppression and drive antitumor T cell responses, we tested the combination of an agonist CD40 antibody with gemcitabine chemotherapy in a small cohort of patients with surgically incurable PDA and observed tumor regressions in some patients. We reproduced this treatment effect in a genetically engineered mouse model of PDA and found unexpectedly that tumor regression required macrophages but not T cells or gemcitabine. CD40-activated macrophages rapidly infiltrated tumors, became tumoricidal, and facilitated the depletion of tumor stroma. Thus, cancer immune surveillance does not necessarily depend on therapy-induced T cells; rather, our findings demonstrate a CD40-dependent mechanism for targeting tumor stroma in the treatment of cancer.

Received for publication 29 September 2010.
Accepted for publication 14 February 2011.

CD40 Agonists Alter Tumor Stroma and Show Efficacy Against Pancreatic Carcinoma in Mice and Humans




ONCOLOGÍA
La activación de la proteína CD40 puede ayudar en el tratamiento del cáncer de páncreas
JANO.es y agencias · 25 Marzo 2011 11:26

.Científicos estadounidenses han ensayado en ratones y humanos una combinación de terapia y un nuevo fármaco con resultados positivos en el adenocarcinoma ductal pancreático.



Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania (Estados Unidos) publican en Science que una combinación de quimioterapia y un fármaco que activa la proteína CD40 puede ser eficaz para el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP).

Dirigidos por Gregory Beatty, los autores informan de los resultados de un ensayo clínico en el que un pequeño número de pacientes con ADP incurable por vías quirúrgicas se benefició de la inmunoterapia con CD40. El tratamiento detuvo la progresión del cáncer en los pacientes durante una media de 5,6 meses.

Los investigadores analizaron el tratamiento en ratones modificados genéticamente para desarrollar ADP y descubrieron que un subgrupo de estos animales respondía bien a la terapia.

Dado que se sabe que CD40 promueve los linfocitos T y elimina la supresión tumoral de las funciones del sistema inmunitario, los autores se sorprendieron de descubrir que los efectos antitumorales que proporcionaba esta inmunoterapia con CD40 implicaban a los macrófagos. Estas células, que eran activadas por CD40, se infiltraron con rapidez en los tumores y facilitaron la eliminación del tejido tumoral.

El hallazgo sugiere que los linfocitos T inducidos por la terapia no fueron necesarios para activar el sistema inmunitario contra las células cancerosas. Los investigadores concluyen que la activación de los macrófagos con CD40 podría proporcionar un medio de poner en marcha la inmunidad antitumoral en el ADP.


▲ Science 2011;331:1612-1616
CD40 Agonists Alter Tumor Stroma and Show Efficacy Against Pancreatic Carcinoma in Mice and Humans

► Science
Science

► University of Pennsylvania
Penn: University of Pennsylvania.

Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - La activacion de la proteina CD40 puede ayudar en el tratamiento del cancer de pancreas - JANO.es - ELSEVIER