Jone López-Erauskin1,2,†, Stéphane Fourcade1,2,†, Jorge Galino1,2, Montserrat Ruiz1,2, Agatha Schlüter1,2, Alba Naudi3, Manuel Portero-Otin3, Reinald Pamplona3, Isidre Ferrer4,5, Aurora Pujol1,2,4,6,*,‡DOI: 10.1002/ana.22363
Copyright © 2011 American Neurological Association
Issue
Annals of Neurology
Author Information
1Neurometabolic Disease Laboratory, Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII, Spain
3Departament de Medicina Experimental, Universitat de Lleida-IRB-LLEIDA, Spain
4Institut de Neuropatologia, Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona, Spain
5CIBERNED, ISCIII, Spain
6Catalan Institution of Research and Advanced Studies (ICREA), Barcelona, Spain
Email: Aurora Pujol (apujol@idibell.cat)
*Correspondence: Aurora Pujol, Neurometabolic Disease Lab, IDIBELL, Hospital Duran i Reynals, Gran Via 199, 08907 L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
†These authors contributed equally to this work
‡Ph: +34 932607343; Fax: +34 932607414
Publication History
Accepted manuscript online: 11 JAN 2011 09:12AM EST
Manuscript Accepted: 17 DEC 2010
Manuscript Revised: 19 NOV 2010
Manuscript Received: 15 JUL 2010
PDF (1139K)
Abstract
OBJECTIVE:
Axonal degeneration is a main contributor to disability in progressive neurodegenerative diseases in which oxidative stress is often associated as pathogenic factor. We aim to demonstrate that antioxidants are able to improve axonal degeneration and locomotor deficits in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy (X-ALD).
METHODS:
X-ALD is a lethal disease caused by loss of function of the ABCD1 peroxisomal transporter of very long-chain fatty acids (VLCFA). The mouse model for X-ALD exhibits a late-onset neurological phenotype with locomotor disability and axonal degeneration in spinal cords resembling the most common phenotype of the disease, adrenomyeloneuropathy (X-AMN). Recently, we identified oxidative damage as an early event in life, and the excess of VLCFA as a generator of radical oxygen species (ROS) and oxidative damage to proteins in X-ALD.
RESULTS:
Here, we prove the capability of the antioxidants N-acetyl-cysteine, α-lipoic acid and α-tocopherol to scavenge VLCFA-dependent ROS generation in vitro. Further, in a preclinical setting, the cocktail of the three compounds reversed: i) oxidative stress and lesions to proteins, ii) immunohistological signs of axonal degeneration and iii) locomotor impairment in bar cross and treadmill tests.
INTERPRETATION:
We have established a direct link between oxidative stress and axonal damage in a mouse model of neurodegenerative disease. This conceptual proof of oxidative stress as a major disease-driving factor in X-AMN warrants translation into clinical trials for X-AMN, and invites assessment of antioxidant strategies in axonopathies in which oxidative damage might be a contributing factor. Ann Neurol 2011.
Antioxidants halt axonal degeneration in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy - López-Erauskin - Annals of Neurology - Wiley Online Library
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes
Un cóctel de antioxidantes podría ser útil contra una enfermedad neurodegenerativa
JANO.es · 02 Febrero 2011 12:01
Vota Resultado 0 votos Comentarios - 0 .Un ensayo clínico en 20 pacientes determinará si los fármacos son eficaces para tratar la adrenoleucodistrofia con ligamento a X.
Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han demostrado que una combinación de tres antioxidantes, la N-acetilcisteina, el ácido lipoico y la vitamina E, revierte los síntomas principales de una grave enfermedad neurológica denominada adrenoleucodistrofia con ligamento a X, como el deterioro de la capacidad locomotora.
La investigación es la base de una patente y de un ensayo clínico que el Ministerio de Sanidad financiará con 100.000 euros y cuya publicación ha sido aceptada por la revista Annals of Neurology, que ha avanzado el artículo en su versión electrónica.
El estudio se ha llevado a cabo en un modelo de ratones que reproducen la enfermedad. Tras recibir el cóctel de antioxidantes, muchos de estos animales incluso han superado el estado físico de los ratones sanos.
La adrenoleucodistrofia ligada a X es una enfermedad hereditaria que destruye la mielina del sistema nervioso central o del periférico y produce alteraciones hormonales. La enfermedad es poco frecuente y afecta sólo a individuos de sexo masculino, aunque las mujeres portadoras también pueden manifestar algunos síntomas. Su incidencia es de un caso por cada 17.000 varones. Es el tipo más frecuente de leucodistrofia y el principal desorden del peroxisoma.
La enfermedad se hizo famosa el año 1992 con la película El aceite de la vida (Lorenzo’s oil), protagonizada por Nick Nolte y Susan Sarandon, donde reflejaba una historia real.
Nuevas terapias
La investigación, coordinada por Aurora Pujol, investigadora ICREA y jefa del grupo de enfermedades neurometabólicas del IDIBELL, ofrece esperanzas al desarrollo de tratamientos contra la enfermedad. El estudio establece una relación directa entre el estrés oxidativo y la degeneración axonal, uno de los principales factores en el desarrollo de la enfermedad.
Pujol asegura que si el fármaco funciona en humanos, se abren las puertas a evaluar otras estrategias terapéuticas con antioxidantes contra otras axonopatías, en las qué el estrés oxidativo pueda tener un rol importante como las neuropatías mitocondriales, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple, la ataxia de Friedreich, algunas paraplejías espásticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher o, incluso, la enfermedad de Alzheimer.
Para Pujol se trata de un “claro ejemplo de investigación traslacional. En la cual un mismo grupo lleva a cabo la investigación sobre las bases moleculares de la patología, encuentra un fármaco que testa in vitro, después lo prueba con éxito en un modelo animal experimental, solicita la patente, y el mismo grupo recluta a los pacientes y solicita realizar el ensayo clínico”. El estudio se ha realizado con la colaboración del Instituto de Neuropatología de Bellvitge.
Además del IDIBELL, el estudio ha contado con la participación de varios centros de investigación como el CIBERER, el Departamento de Medicina Experimental Universidad de Lleida-IRB, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y el Instituto Catalán de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA). El estudio ha sido financiado por proyectos europeos dentro del programa marco FP7, por asociaciones de pacientes y por el Instituto de Salud Carlos III.
Annals of Neurology (2011); doi: 10.1002/ana.22363
Antioxidants halt axonal degeneration in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy - López-Erauskin - Annals of Neurology - Wiley Online Library
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