Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome : Nature : Nature Publishing Group

Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson–Gilford progeria syndrome
Guang-Hui Liu,1 Basam Z. Barkho,1 Sergio Ruiz,1 Dinh Diep,2 Jing Qu,1 Sheng-Lian Yang,1 Athanasia D. Panopoulos,1 Keiichiro Suzuki,1 Leo Kurian,1 Christopher Walsh,1 James Thompson,3 Stephanie Boue,4 Ho Lim Fung,2 Ignacio Sancho-Martinez,1 Kun Zhang,2 John Yates III3 & Juan Carlos Izpisua Belmonte1, 4

Journal name: Nature
Year published:(2011)
DOI: doi:10.1038/nature09879
Received24 September 2010
Accepted01 February 2011
Published online23 February 2011

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) is a rare and fatal human premature ageing disease1, 2, 3, 4, 5, characterized by premature arteriosclerosis and degeneration of vascular smooth muscle cells (SMCs)6, 7, 8. HGPS is caused by a single point mutation in the lamin A (LMNA) gene, resulting in the generation of progerin, a truncated splicing mutant of lamin A. Accumulation of progerin leads to various ageing-associated nuclear defects including disorganization of nuclear lamina and loss of heterochromatin9, 10, 11, 12. Here we report the generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) from fibroblasts obtained from patients with HGPS. HGPS-iPSCs show absence of progerin, and more importantly, lack the nuclear envelope and epigenetic alterations normally associated with premature ageing. Upon differentiation of HGPS-iPSCs, progerin and its ageing-associated phenotypic consequences are restored. Specifically, directed differentiation of HGPS-iPSCs to SMCs leads to the appearance of premature senescence phenotypes associated with vascular ageing. Additionally, our studies identify DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNAPKcs, also known as PRKDC) as a downstream target of progerin. The absence of nuclear DNAPK holoenzyme correlates with premature as well as physiological ageing. Because progerin also accumulates during physiological ageing6, 12, 13, our results provide an in vitro iPSC-based model to study the pathogenesis of human premature and physiological vascular ageing.

Figures at a glance
leftFigure 1: Generation of iPSCs from HGPS fibroblasts.
a, Immunofluorescence analysis performed on HGPS (left) and BJ (right) fibroblasts at passage 17 with the indicated antibodies. b, Immunofluorescence analysis of the indicated pluripotent markers in HGPS-iPSCs (left) and BJ-iPSCs (right). Nuclei were visualized with Hoechst stain (blue). Scale bar, 20 μm.
Figure 2: HGPS-associated nuclear defects are reset in HGPS-iPSCs.

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ENVEJECIMIENTO
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El equipo de Juan Carlos Izpisúa logra replicar el proceso de envejecimiento prematuro en el laboratorio
JANO.es y agencias · 24 Febrero 2011 10:16

Publica en “Nature” haber generado células madre pluripotentes inducidas a partir de células de la piel obtenidas de pacientes con síndrome de progeria Hutchinson-Gilford.


El equipo del científico español Juan Carlos Izpisúa en el Laboratorio de Expresión Genética publica en Nature que ha conseguido generar con éxito células madre pluripotentes inducidas (iPS) a partir de células de la piel obtenidas de pacientes con síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, que envejecen entre ocho y diez veces más rápido que la población general, y su diferenciación en células del músculo liso que muestran signos de envejecimiento vascular.

Según explica el Dr. Izpisúa, el estudio de los mecanismos celulares y moleculares de la vejez ha experimentado un gran avance en los últimos años. No obstante, todos estos estudios se han realizado en modelos animales como la mosca, el gusano o el ratón. “Este estudio al realizarse en humanos nos puede servir como modelo de cómo ocurre la vejez en el hombre”, aclara el investigador.

Sobre los resultados del trabajo, explica que, “por una parte, hemos observado que podemos ‘rejuvenecer' un núcleo 'envejecido' de progeria, lo que nos abre las puertas a estudiar la los mecanismos genéticos del envejecimiento. Por otra parte, el modelo desarrollado nos permitirá usarlo para la búsqueda de compuestos químicos que puedan alterar el proceso de envejecimiento en humanos”.

Las características de la progeria imitan el proceso de envejecimiento de forma acelerada y pocos pacientes sobreviven más allá de los 13 años. Casi todos los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis. La enfermedad es muy rara y sólo se conocen entre 25 y 30 casos en el mismo momento temporal, lo que convierte en muy difícil el acceso a los pacientes para la investigación.

El síndrome de progeria Hutchinson-Gilford está causado por una única mutación en el gen que codifica la lamina A, que forma una proteína estructural en el borde interno del núcleo que ayuda a mantener la estructura de la cromatina y a organizar procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN. La mutación crea una localización de división alternativa que conduce a la producción de una versión truncada de la proteína conocida como progerina. A diferencia de la proteína de extensión completa, la progerina no se integra de forma adecuada en su localización nuclear, lo que altera la estructura nuclear y produce una variedad de problemas.

En comparación con los fibroblastos de la piel normales, las células de los pacientes de progeria tienen el núcleo deformado y una variedad de defectos nucleares. Sin embargo, estas células pueden ser forzadas a convertirse en células iPS. “El proceso de reprogramación elimina todos los defectos nucleares y epigenéticos y las células pluripotentes rejuvenecidas se parecen y actúan como células sanas normales”, explica Guang-Hui Liu, primer autor del trabajo.

Tan pronto como los investigadores diferenciaron las células iPS derivadas de la progeria, la expresión de la progerina se reactivó. Según señala el Dr. Izpisúa, esta supresión reversible de la expresión de la progerina por la reprogramación y posterior reactivación durante la diferenciación, proporciona un sistema modelo único para estudiar las patologías del envejecimiento prematuro en humanos”.


Nature 2011;doi:10.1038/nature09879
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