WHO | The breast cancer conundrum [english & spanish]

WHO | The breast cancer conundrum

The breast cancer conundrum

For decades, rates of breast cancer have been going up faster in rich countries than in poor ones. Scientists are beginning to understand more about its causes but unanswered questions remain. Patrick Adams reports.

Bulletin of the World Health Organization 2013;91:626-627. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.13.020913
Nearly 40 years ago, former first lady of the United States of America (USA), Betty Ford, announced to the world that she had been diagnosed with breast cancer and would undergo a radical mastectomy to remove the tumour. Ford’s brave decision to make her diagnosis public broke the silence around the disease and prompted millions of women to go for screening. And, as they did, detection rates in the USA rose sharply. Researchers called it the “Betty Ford blip.”
By contrast, the increasing rates of breast cancer observed in the United States and other affluent countries over the past three decades cannot be explained by greater awareness and screening alone. And, while mutations to the genes BRCA1 and BRCA2 have been shown to dramatically raise a woman’s lifetime risk of breast cancer, fewer than 10% of cases are thought to occur in women with these hereditary mutations.
It remains to be seen whether other forms of hereditary breast cancer exist. Most breast cancer cases occur in women with no known inherited risk factors, leading scientists to wonder what else is going on.
What is it about women’s lifestyles in developed countries that makes them so much more likely to develop the disease than their counterparts in parts of south-east Asia and Africa, where incidence is typically five times lower?
Can the discrepancy be explained, in part, by low detection rates for breast cancer in poor countries, where the real burden may be much higher than available data suggest?
“It’s not that some populations are genetically immune to the disease,” says Dr Tim Key, an epidemiologist and cancer expert at the University of Oxford, “because we know that when people from poor countries move to rich countries, within one or two generations they have the same rates as Westerners. It’s something about the way people live.”
Obesity and alcohol consumption are clearly involved, says Key. “Women who are obese have higher blood levels of [the hormone] oestrogen and that’s because fat cells make oestrogen,” which fuels the growth of most breast cancer tumours. Alcohol, too, is associated with higher blood levels of hormones, which may be the mechanism by which it increases a woman’s breast cancer risk. And several recent studies show that physical activity can reduce risk, by contributing to weight control and by additional mechanisms.
In terms of lifestyle, childbearing may reveal the most about the global variation in breast cancer risk. “You get low rates in parts of Africa because women start having children when they’re young, have several children, and breastfeed them for a long time,” says Key. The lower rates may be due, in part, to structural changes in breast tissue and a reduction in the number of stem cells, he says. But it’s also likely that childbearing lowers a woman’s risk by reducing her exposure to oestrogen.

WHO/Anuradha Sarup

Breastfeeding is seen as a potentially protective factor against breast cancer

“The more menstrual cycles a woman has over her lifetime, the greater is her risk of breast cancer,” says Dr Philip Landrigan, a paediatrician and epidemiologist at Mount Sinai Medical Center in New York and a leading expert on the effects of exposure to environmental hazards. “Every time a woman gets pregnant, that’s nine or 10 cycles that she doesn’t have. And since we know that women who enter puberty earlier are going to have more cycles, we’re very concerned about the fact that girls are going into puberty one to two years earlier than they were a generation ago.”
For that, Landrigan adds, diet may deserve some of the blame; studies have shown that girls who are overweight or obese tend to go into puberty earlier.
Hormone replacement therapy and oral contraceptives, both sources of oestrogen, have also been shown to be risk factors for breast cancer.
Landrigan and other scientists are particularly concerned about chemicals called endocrine disrupting compounds (EDCs). Found in many things, from deodorants, sunscreens, cosmetics and food packaging materials to pesticides and dental appliances, EDCs have been shown to mimic, magnify, alter and even block the effects of oestrogen, which, among other things, regulates the sequence and timing of breast development.
Controversy has long surrounded the effect of EDCs on human health, ever since the environmental devastation wrought by DDT became evident 50 years ago and the pesticide was banned in many countries. But, with regard to DDT’s effect on the risk of breast cancer, the epidemiological data are mixed.
“This is one of the challenges in the broader field of carcinogen identification,” says Dr Kurt Straif, an epidemiologist with the World Health Organization’s (WHO) International Agency for Research on Cancer (IARC) and head of its long-running monograph series on the evaluation of carcinogenic risks to humans, the world’s most comprehensive catalogue of its kind.
“What’s usually considered the strongest evidence that something is causing cancer in humans is epidemiological studies showing a causal association between an exposure in humans and cancer in humans. Considering the long latency period for some cancers, it could well be that there is no evidence of an increase in cancer risk in the first 20 years after first exposure.” And indeed, most of the 30 or so studies of DDT and breast cancer risk – be they case–control comparisons of surgical tissues, prospective studies with follow-up duration of less than 14 years, or retrospective studies that rely on serum samples collected from women in middle age or later – share that important limitation.
In 2007, Dr Barbara Cohn and colleagues at the Public Health Institute’s Child Health and Development Study project published the findings of a study using blood samples of young women collected between 1959 and 1967, at the peak of DDT use in the United States. It found that exposure to DDT during childhood and early adolescence was associated with a fivefold increase in risk of developing breast cancer before the age of 50.
“This is really important,” says Landrigan, whose own work on children’s exposure to lead in the United States formed the scientific basis for the federal ban on lead paint in the 1970s and its eventual elimination from gasoline. “It’s a landmark work. We know from animal toxicology studies that many different chemicals increase the risk of breast cancer in animals. But this is one of the first really good demonstrations of that in humans.”
A WHO expert panel reviewed several studies, including the one by Cohn and colleagues, and concluded in its 2011 report, DDT in indoor residual spraying: human health aspects, that DDT exposure was “generally not associated with breast cancer”. “There are some positive studies, but they are outweighed by an overwhelming number of negative studies,” it found.
None of the studies were conducted in malaria-endemic parts of sub-Saharan Africa and Asia, where DDT spraying has been widely practised to kill the mosquito vector.
“There is stronger evidence for shift work involving circadian disruption as a factor for developing breast cancer than for chemicals,” Straif of IARC says.
Shift work involving disruption of normal sleep routines is currently classified as an “IARC 2A carcinogen,” he adds, which means that it is probably carcinogenic to humans.
This linkage was reinforced by studies published recently that further support a causal association, he says: “Given the prevalence of shift work in modern societies, this could be an important risk factor on the population level.”

WHO/Pallava Bagla

Shift work that disrupts normal sleep routines could be a factor for developing breast cancer

According to Key of Oxford University: “Chemicals such as DDT might be important but this is not established. More research is needed. For women who want to reduce their own risk, the things they can control that will definitely make a difference are body weight and alcohol consumption.”
Nevertheless, the Breast Cancer Fund and other activists are calling for a precautionary approach to chemical regulation in the United States and argue that not enough is spent on research to find ways to prevent breast cancer.
“Most funding is going toward finding a cure,” says Dr Janet Gray, lead author of the 2008 and 2010 editions of State of the evidence, a comprehensive report released by the San Francisco-based advocacy group, the Breast Cancer Fund.
“I want to find a cure. But I would rather prevent the disease, when that is possible,” Gray says, adding: “It is absolutely critical that we begin to think about links between exposures to environmental chemicals and disease as a public health issue. The goal should be to decrease exposures and prevent the development of diseases.”


OMS | El enigma del cáncer de mama

El enigma del cáncer de mama

Desde hace varias décadas, las tasas de cáncer de mama han aumentado más rápidamente en los países ricos que en los pobres. Los científicos empiezan a conocer más acerca de sus causas, pero aún quedan muchos interrogantes por despejar. Informe de Patrick Adams.

Boletín de la Organización Mundial de la Salud 2013;91:626-627. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.13.020913
Hace casi 40 años, Betty Ford, a la sazón primera dama de los Estados Unidos, anunció públicamente que le habían diagnosticado un cáncer de mama y por ello se sometería a una mastectomía radical para extirpar el tumor. La valerosa decisión de la señora Ford de dar a conocer públicamente el diagnóstico rompió el silencio que rodeaba a esa enfermedad y motivó que millones de mujeres se hicieran el tamizaje. Gracias a ello, las tasas de detección aumentaron claramente en ese país. Los investigadores bautizaron el fenómeno como «la señal luminosa de Betty Ford».
Por el contrario, las tasas ascendentes de cáncer de mama que se han observado en los Estados Unidos y otros países prósperos en las tres décadas pasadas no se pueden explicar únicamente por el aumento de la concientización y el tamizaje. Aunque se ha demostrado que los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan extraordinariamente el riesgo de que una mujer llegue a padecer el cáncer mamario en algún momento de la vida, se cree que menos de un 10% de los casos ocurren en mujeres con estas mutaciones hereditarias.
Aún queda por demostrar si existen otras formas de cáncer hereditario. La mayoría de estos tumores aparecen en mujeres que no presentan factores hereditarios de riesgo conocidos, lo que lleva a los científicos a conjeturar qué sucede.
¿Qué factores del modo de vida de las mujeres de los países desarrollados acrecientan las probabilidades de que sufran esta enfermedad por comparación con las mujeres del sureste asiático y África, donde en general la incidencia es cinco veces menor?
¿Es posible que la discrepancia se explique, al menos en parte, porque las tasas de detección del cáncer de mama son inferiores en los países pobres y que la prevalencia real sea mucho más alta de lo que indican los datos recopilados?
«No es que algunos grupos de población sean inmunes a la enfermedad por motivos genéticos», declara el doctor Tim Key, epidemiólogo y experto en cáncer de la Universidad de Oxford, «porque sabemos que cuando las personas de países pobres se mudan a países ricos, en una o dos generaciones tienen las mismas tasas del nuevo país. Hay algo en el modo de vida de las personas.»
Es claro que algo tienen que ver la obesidad y el consumo de alcohol, afirma el doctor Key. «En las mujeres obesas las concentraciones sanguíneas de estrógenos están elevadas porque los adipocitos elaboran esta hormona», que estimula el crecimiento de la mayor parte de los tumores mamarios. El alcohol también eleva las concentraciones sanguíneas de la hormona, y ese podría ser el mecanismo por el cual aumenta el riesgo de cáncer de mama. Además, varios estudios recientes han demostrado que la actividad física puede disminuir el riesgo gracias a la disminución del peso y por otros mecanismos.
Por lo que toca al modo de vida, la reproducción puede arrojar más luz sobre las variaciones mundiales del riesgo de cáncer de mama. «Las tasas son bajas en partes de África porque las mujeres empiezan a tener hijos cuando son muy jóvenes, tienen varios y los amamantan por un tiempo más prolongado», explica el doctor Key. Agrega que las tasas más bajas pueden explicarse, en parte, por cambios estructurales del tejido mamario y una disminución del número de células madre. Pero también es probable que tener hijos disminuya el riesgo porque reduce la exposición de la mujer a los estrógenos.

OMS/Anuradha Sarup

«Cuantos más ciclos menstruales tiene la mujer en su vida, mayor es el riesgo de cáncer de mama», puntualiza el doctor Philip Landrigan, pediatra y epidemiólogo del Centro Médico Mount Sinai, en Nueva York, y uno de los mayores expertos en los efectos de la exposición a los peligros del medio ambiente. «Cada vez que una mujer se embaraza, deja de tener nueve o diez ciclos menstruales. Y como sabemos que las mujeres que empiezan antes la pubertad tienen más ciclos, nos preocupa mucho que las chicas están entrando en la pubertad uno dos años antes que hace una generación.»
Una parte de la culpa, comenta el doctor Landrigan, se puede achacar a la alimentación; se ha comprobado que las chicas con sobrepeso u obesidad tienden a entrar más temprano en la pubertad.
El tratamiento de reposición hormonal y los anticonceptivos orales, ambos fuente de estrógenos, también son factores de riesgo de cáncer de mama.
Al doctor Landrigan y otros científicos les preocupan en particular las sustancias denominadas compuestos que alteran el sistema endocrino (EDC por la sigla en inglés). Estos compuestos se encuentran en muchas cosas —desodorantes, protectores solares, cosméticos, materiales de embalaje, plaguicidas y prótesis dentales— y se ha comprobado que simulan, amplifican, alteran e incluso bloquean los efectos de los estrógenos, hormonas que, entre otras cosas, regulan la secuencia y el momento del desarrollo de las mamas.
Los efectos de los EDC en la salud humana han sido motivo de controversia desde que la devastación ambiental ocasionada por el DDT se hizo patente hace 50 años y este insecticida fue prohibido en muchos países. Pero los datos epidemiológicos con respecto al efecto del DDT en el riesgo de cáncer de mama son contradictorios.
«Este es uno de los problemas en el vasto campo de identificación de carcinógenos», sostiene el doctor Kurt Straif, epidemiólogo del Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC), de la OMS, y director de la serie de monografías que se viene publicando desde hace mucho tiempo acerca de la evaluación de los riesgos carcinógenos para los seres humanos, y que representa el catálogo más completo en su tipo de todo el mundo.
«De ordinario, la prueba más sólida de que algo causa cáncer en los seres humanos proviene de los estudios epidemiológicos en que se demuestra una relación causal entre la exposición de seres humanos y la aparición de cáncer en ellos. Teniendo en cuenta el prolongado periodo de latencia de algunos cánceres, bien puede ocurrir que no haya indicios del aumento del riesgo de cáncer en los primeros 20 años que siguen a la exposición.» De hecho, esta importante limitación es común a la mayor parte de la treintena de estudios sobre el DDT y el riesgo de cáncer de mama, y ello incluye la comparación de muestras tisulares quirúrgicas de casos y testigos, los estudios prospectivos con un seguimiento inferior a los 14 años o los estudios retrospectivos que se basan en muestras de suero obtenidas de mujeres de edad madura o mayores.
En 2007, la doctora Barbara Cohn y colegas, del proyecto Estudio de la Salud y el Desarrollo Infantiles, del Instituto de Salud Pública, publicaron los resultados de un estudio en el que se analizaron muestras sanguíneas de mujeres jóvenes recogidas entre 1959 y 1967, durante la época de mayor uso del DDT en los Estados Unidos. Se comprobó que la exposición al DDT durante la niñez y el comienzo de la adolescencia se acompañaba de un aumento al quíntuple del riesgo de contraer cáncer de mama antes de los 50 años de edad.
«Esto es realmente importante», opina el doctor Landrigan, cuyas investigaciones acerca de la exposición de los niños al plomo en los Estados Unidos sentaron las bases científicas de la prohibición por el gobierno federal del uso de plomo en las pinturas en los años setenta, y su eliminación definitiva de la gasolina. «Es una investigación que marca un hito. Sabemos por los estudios de toxicología en animales que muchas sustancias químicas aumentan el riesgo de cáncer de mama en ellos. Pero esta es una de las primeras demostraciones realmente sólidas de que esto sucede en los seres humanos.»
Un cuadro de expertos de la OMS examinó varios estudios, incluido el de Cohn y colaboradores, y en el informe de 2011, DDT in indoor residual spraying: human health aspects, llegaron a la conclusión de que la exposición al DDT «no se asociaba en general con el cáncer de mama». «Hay algunos estudios positivos, pero son superados por un número abrumador de estudios negativos», se señaló.
Ninguno de los estudios se llevó a cabo en las zonas del África subsahariana y Asia donde el paludismo es endémico y el rociamiento de DDT se ha practicado ampliamente para destruir el mosquito vector.
«Hay pruebas más sólidas de que el trabajo que entraña cambios de turno que trastornan el ritmo circadiano es un factor de riesgo de contraer cáncer de mama que de sustancias químicas que ejerzan este efecto», dice el doctor Straif del CIIC.
El trabajo por cambios de turno que entraña el trastorno del ciclo circadiano y los periodos normales de sueño está clasificado actualmente como un carcinógeno 2A por el CIIC, lo cual significa que probablemente sea un factor carcinógeno para los seres humanos.
Este vínculo se vio reforzado por estudios publicados en fecha reciente que apoyan una relación causal; el especialista comenta: «Habida cuenta de la prevalencia del trabajo con cambios de turno en las sociedades modernas, podría ser este un factor de riesgo importante desde el punto de vista de la población».

OMS/Pallava Bagla

En opinión del doctor Key, de la Universidad de Oxford: «Los compuestos como el DDT podrían ser importantes, pero esto no se demostrado. Hacen falta más investigaciones. A las mujeres que quieren reducir su riesgo individual se les puede aconsejar que controlen dos cosas que definitivamente marcarán la diferencia: reducir el peso corporal y el consumo de alcohol.»
A pesar de todo, el Breast Cancer Fund y otros activistas están pidiendo que la reglamentación de las sustancias en los Estados Unidos se ciña a un criterio de precaución y aducen que no se destinan fondos suficientes a las investigaciones para hallar maneras de prevenir el cáncer de mama.
«La mayor parte de los fondos se destinan a buscar una cura», dice la doctora Janet Gray, autora principal de State of the evidence ediciones de 2008 y 2010, un informe muy completo publicado por el Breast Cancer Fund, un grupo de promoción con sede en San Francisco.
«Quiero encontrar una cura. Pero preferiría prevenir la enfermedad cuando ello sea posible», manifiesta la doctora Gray, y agrega: «Es absolutamente decisivo que empecemos a considerar los vínculos entre la exposición a sustancias químicas presentes en el ambiente y las enfermedades como una cuestión de salud pública. El objetivo sería disminuir la exposición y prevenir la aparición de enfermedades.»