Comparison of Increased Aromatase versus ERα in the Generation of Mammary Hyperplasia and Cancer

Comparison of Increased Aromatase versus ERα in the Generation of Mammary Hyperplasia and Cancer
Edgar S. Díaz-Cruz1, Yasuro Sugimoto4, G. Ian Gallicano2, Robert W. Brueggemeier4, and Priscilla A. Furth1,3,5

+ Author Affiliations

Authors' Affiliations: Departments of 1Oncology, 2Biochemistry and Molecular & Cellular Biology, and 3Medicine, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, District of Columbia; 4Division of Medicinal Chemistry, College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, Ohio; and 5World Class University Research Center of Nanobiomedical Science, Dankook University, San 29, Anseo-Dong, Cheonan, Korea

Corresponding Author:
Edgar S. Díaz-Cruz, Research Building, Room E521, 3970 Reservoir Road NW, Washington, DC 20057-1421. Phone: 202-687-8682; Fax: 202-687-7505; E-mail: esd24@georgetown.edu

Abstract
Factors associated with increased estrogen synthesis increase breast cancer risk. Increased aromatase and estrogen receptor α (ERα) in both normal epithelium and ductal carcinoma in situ lesions are found in conjunction with breast cancer, leading to the idea that altered estrogen signaling pathways predispose the mammary gland to cancer development. Here, we developed a transgenic mouse that conditionally expresses aromatase in the mammary gland, and used it along with a deregulated ERα expression model to investigate the molecular pathways involved in the development of mammary gland preneoplasia and carcinoma. Both increased ERα and aromatase expression led to the development of preneoplasia, but increased preneoplasia, in addition to carcinoma, was found in aromatase overexpressing mice. Increased prevalence of mammary pathologic changes in mice expressing aromatase correlated with increased cyclin E and cyclin-dependent kinase 2 expression. Gain of both ERα and aromatase increased expression of ERα and progesterone receptor, but aromatase produced a higher increase than ERα, accompanied by higher levels of downstream target genes Ccnd1, Myc, and Tnfsf11. In summary, whereas gain of both ERα and aromatase activate abnormal growth pathways in the mammary gland, aromatase induced a wider range of abnormalities that was associated with a higher prevalence of mammary preneoplasia and cancer progression. Cancer Res; 71(16); 5477–87. ©2011 AACR.
Comparison of Increased Aromatase versus ERα in the Generation of Mammary Hyperplasia and Cancer


ONCOLOGÍA
Un hallazgo sobre el estrógeno revela un aspecto crucial del tumor mamario
JANO.es · 12 Agosto 2011 19:16

.Investigadores estadounidenses demuestran que la sobreproducción de aromatasa en el tejido mamario posee más implicación en el desarrollo del tumor mamario que el exceso de producción de los receptores de estrógeno.

Investigadores de la Universidad de Georgetown (Estados Unidos) han descubierto en ratones que un nivel alto de aromatasa en el tejido mamario es más peligroso que el exceso de producción de los receptores de estrógeno. Este hallazgo, publicado en Cancer Research, puede afectar a las estrategias de prevención del cáncer de mama.

Este estudio podría explicar por qué algunas mujeres que producen de manera natural un exceso de aromatasa en los senos tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama.

En el estudio en ratones, la sobreproducción de aromatasa (que convierte la testosterona en estrógenos) en el tejido mamario posee más implicación en el desarrollo del cáncer de mama que el exceso de producción de los receptores de estrógeno, que utilizan las hormonas para activar las células mamarias. Además, los investigadores observaron que los ratones con exceso de aromatasa también poseían más receptores de estrógeno en las células del pecho.

Mientras que las actuales terapias contra el cáncer de mama tienen como objetivo ambos procesos -tanto la inhibición de la aromatasa como la inactivación de los receptores de estrógeno- los investigadores afirman que este estudio sugiere que los inhibidores de la aromatasa pueden llegar a ser una opción más potente a la hora de prevenir el cáncer en las mujeres postmenopáusicas. El tamoxifeno y otros fármacos, que bloquean los receptores de estrógeno, han sido utilizados para prevenir el cáncer de mama y evitar su recurrencia, mientras que los inhibidores de la aromatasa han sido utilizados hasta ahora sólo como protector.

"Sabemos que el estrógeno es el combustible que la mayoría de los tumores de mama utilizan para su crecimiento, y este estudio muestra que la producción de más estrógeno en el pecho, justo al lado de las células que pueden utilizar esta hormona como combustible, parece ser un desencadenante clave del cáncer de mama temprano ", dice la investigadora principal del estudio, la doctora Priscilla Furth, profesora de oncología y medicina en Georgetown Lombardi.

El estudio también llegó a otra conclusión importante, afirma el doctor Edgar Díaz-Cruz, investigador en el laboratorio de Furth y coautor del trabajo: "Nuestros resultados parecen ayudar a aclarar una antigua controversia acerca de si son los estrógenos sistémicos, o los estrógeno producidos en el seno, los que representan un mayor riesgo en el cáncer de mama", dice Díaz-Cruz, y añade que "con nuestros modelos de animales, hemos demostrado que la producción local de estrógenos en el tejido mamario es lo suficientemente potente para estimular el desarrollo del cáncer de mama, sin requerir de estrógeno ovárico o de estrógenos producidos a partir de tejido graso, como se había planteado en el pasado ".

El estudio se propuso alcanzar dos objetivos: por un lado, aclarar qué es más potente en el desarrollo del cáncer de mama, si la producción de estrógeno o la producción de receptores de estrógeno en la mama; y, por otro lado, encontrar más respuestas a la controversia aludida por Díaz-Cruz.

Para abordar estas cuestiones, los investigadores desarrollaron un primer modelo condicional en ratones sobre la producción de aromatasa en el tejido mamario. Para ello, insertaron un gen en los ratones que expresaba aromatasa humana en el tejido mamario de los animales, y que los investigadores podían activar o desactivar.

Los investigadores compararon este modelo con otro que habían desarrollado hace varios años, en que otro gen productor de los receptores de estrógeno también podía ser encendido y apagado. Mientras que el estudio demostró que ambos modelos influyeron en las primeras etapas de la formación de tumores, la sobre-expresión de la aromatasa influyó tanto en la formación como en el desarrollo total del cáncer.

Los investigadores también encontraron, para su sorpresa, que un exceso de aromatasa en los ratones también produce más receptores de estrógeno. "El aumento de la aromatasa produce más estrógeno y más receptores de esta hormona ", explica Díaz-Cruz, "esto representa, obviamente, un riesgo mayor para el desarrollo del cáncer de mama".

Cancer Research (2011); doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-4652
Comparison of Increased Aromatase versus ERα in the Generation of Mammary Hyperplasia and Cancer

Cancer Research
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