Vol. 3, Issue 70, p. 70ra13
DOI: 10.1126/scitranslmed.3001845
•Research Article
Aging
Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans
Jaime Guevara-Aguirre1,*†, Priya Balasubramanian2,3,*, Marco Guevara-Aguirre1, Min Wei3, Federica Madia3, Chia-Wei Cheng3, David Hwang4, Alejandro Martin-Montalvo5,6, Jannette Saavedra1, Sue Ingles7, Rafael de Cabo5, Pinchas Cohen4 and Valter D. Longo2,3,8,†
+ Author Affiliations
1Institute of Endocrinology, Metabolism and Reproduction, Quito, Ecuador.
2Department of Molecular and Computational Biology, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
3Andrus Gerontology Center, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
4Division of Pediatric Endocrinology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA 90095, USA.
5Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging, Baltimore, MD 21224, USA.
6Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, Universidad Pablo de Olavide–Consejo Superior de Investigaciones Cientificas and Centre for Biomedical Research on Rare Diseases, ISCIII, E-41013 Sevilla, Spain.
7Division of Epidemiology, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
8Norris Cancer Center, University of Southern California, Los Angeles, CA 90089, USA.
†To whom correspondence should be addressed. E-mail: jguevara@iemyr-ecuador.org (J.G.-A.); vlongo@usc.edu (V.D.L.).
Abstract
Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor–1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 μU/ml versus 4.4 μU/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment–insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.
Footnotes
↵* These authors contributed equally to this work.
Citation: J. Guevara-Aguirre, P. Balasubramanian, M. Guevara-Aguirre, M. Wei, F. Madia, C.-W. Cheng, D. Hwang, A. Martin-Montalvo, J. Saavedra, S. Ingles, R. de Cabo, P. Cohen, V. D. Longo, Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans. Sci. Transl. Med. 3, 70ra13 (2011).
Copyright © 2011, American Association for the Advancement of Science
Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans — Sci TM
GENÉTICA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
Una mutación en el gen del receptor de la hormona de crecimiento previene el cáncer y la diabetes
JANO.es y agencias · 17 Febrero 2011 12:43
Una investigación internacional en la que ha participado el CSIC ha seguido durante 22 años a un grupo de 99 ecuatorianos con esta alteración genética.
Las personas portadoras de una mutación en el gen del receptor de la hormona del crecimiento presentan una menor incidencia de cáncer y diabetes, según un estudio internacional en el que ha participado un investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
Los resultados de la investigación, que durante 22 años ha seguido de cerca a un grupo de 99 ecuatorianos con mutaciones en el gen del receptor de la hormona del crecimiento, se publican en el último número de Science Translational Medicine.
Según el Dr. Alejandro Martín-Montalvo, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, centro mixto CSIC y la Universidad Pablo de Olavide, este trabajo supone “un paso hacia delante en el entendimiento de la importancia que la genética tiene en los procesos y enfermedades asociadas con el envejecimiento”.
“Demostramos cómo las células de los individuos que portan la mutación en el gen que codifica el receptor de la hormona de crecimiento activan un proceso de muerte celular controlada, o apoptosis, cuando se enfrentan a situaciones de estrés”, explica.
“Este aumento de la apoptosis da lugar a una menor acumulación de daño en el ADN en las células. De esta forma, se limita la capacidad de estas células para entrar en procesos de transformación que dan lugar al cáncer”, añade.
La investigación arroja nueva luz en el conocimiento del papel que pueden desempeñar determinadas mutaciones de genes involucrados en patologías asociadas con el envejecimiento.
“Los resultados podrían ayudar a diseñar terapias que disminuyan la incidencia del cáncer y la diabetes. Esto se haría mediante un aumento selectivo de la muerte celular programada a través del receptor de la hormona del crecimiento y del factor de crecimiento insulínico tipo 1”, añade el Dr. Martín-Montalvo.
Durante 22 años, los investigadores han realizado el seguimiento exhaustivo de una población de 99 ecuatorianos con relaciones de parentesco entre ellos. Todos poseían una mutación en el gen del receptor de la hormona del crecimiento y una deficiencia en el factor de crecimiento insulínico tipo 1, lo que hacía que todos ellos presentasen una estatura muy reducida.
El análisis de los datos recopilados durante las más de dos décadas de seguimiento, el historial médico y a las causas de muerte de los parientes fallecidos desvelaron que los individuos con mutaciones de la hormona del crecimiento presentaban una incidencia de cáncer y diabetes mucho menor de lo normal.
“Tomamos muestras de los sujetos de esta población para realizar estudios in vitro. Además, para reforzar los resultados obtenidos en humanos, utilizamos modelos de levaduras que presentaban mutaciones en genes homólogos a los mutados en esta población. El análisis global de los datos nos ha permitido elucidar algunas de las bases y mecanismos celulares que explican las características que presentan los 99 individuos del grupo de estudio”, concluye.
Sci Transl Med 2011;3:70ra13
Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans — Sci TM
Consejo Superior de Investigaciones Científicas
home - csic.es
Science Translational Medicine
Science Translational Medicine - Flash Player Installation
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Una mutacion en el gen del receptor de la hormona de crecimiento previene el cancer y la diabetes - JANO.es - ELSEVIER
.png)
No hay comentarios:
Publicar un comentario