Landes Bioscience Journals: Cancer Biology & Therapy

Research Paper
Caveolin-1 and mitochondrial SOD2 (MnSOD) function as tumor suppressors in the stromal microenvironment: A new genetically tractable model for human cancer associated fibroblasts
Volume 11, Issue 4 February 15, 2011
Pages 383 - 394
DOI: 10.4161/cbt.11.4.14101
Casey Trimmer, Federica Sotgia, Diana Whitaker-Menezes, Renee M. Balliet, Gregory Eaton, Ubaldo E. Martinez-Outschoorn, Stephanos Pavlides, Anthony Howell, Renato V. Iozzo, Richard G. Pestell, Philipp E. Scherer, Franco Capozza and Michael P. Lisanti


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Casey TrimmerThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Federica SotgiaThomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania Diana Whitaker-MenezesThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Renee M. BallietThomas Jefferson University Gregory EatonThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Ubaldo E. Martinez-OutschoornThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Stephanos PavlidesThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Anthony HowellManchester Academic Health Science Centre; Manchester, UK Renato V. IozzoThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Richard G. PestellThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Philipp E. SchererThe University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX Franco CapozzaThomas Jefferson University; Philadelphia, PA Michael P. LisantiThomas Jefferson University



We have recently proposed a new model for understanding tumor metabolism, termed: "The Autophagic Tumor Stroma Model of Cancer Metabolism". In this new paradigm, catabolism (autophagy) in the tumor stroma fuels the anabolic growth of aggressive cancer cells. Mechanistically, tumor cells induce autophagy in adjacent cancer-associated fibroblasts via the loss of caveolin-1 (Cav-1), which is sufficient to promote oxidative stress in stromal fibroblasts. To further test this hypothesis, here we created human Cav-1 deficient immortalized fibroblasts using a targeted sh-RNA knock-down approach. Relative to control fibroblasts, Cav-1 deficient fibroblasts dramatically promoted tumor growth in xenograft assays employing an aggressive human breast cancer cell line, namely MDA-MB-231 cells. Co-injection of Cav-1 deficient fibroblasts, with MDA-MB-231 cells, increased both tumor mass and tumor volume by ~4-fold. Immuno-staining with CD31 indicated that this paracrine tumor promoting effect was clearly independent of angiogenesis. Mechanistically, proteomic analysis of these human Cav-1 deficient fibroblasts identified > 40 protein biomarkers that were upregulated, most of which were associated with i) myofibroblast differentiation, or ii) oxidative stress/hypoxia. In direct support of these findings, the tumor promoting effects of Cav-1 deficient fibroblasts could be functionally suppressed (nearly 2-fold) by the recombinant over-expression of SOD2 (superoxide dismutase 2), a known mitochondrial enzyme that de-activates superoxide, thereby reducing mitochondrial oxidative stress. In contrast, cytoplasmic soluble SOD1 had no effect, further highlighting a specific role for mitochondrial oxidative stress in this process. In summary, here we provide new evidence directly supporting a key role for a loss of stromal Cav-1 expression and oxidative stress in cancer-associated fibroblasts, in promoting tumor growth, which is consistent with "The Autophagic Tumor Stroma Model of Cancer". The human Cav-1 deficient fibroblasts that we have generated are a new genetically tractable model system for identifying other suppressors of the cancer-associated fibroblast phenotype, via a genetic "complementation" approach. This has important implications for understanding the pathogenesis of triple negative and basal breasts cancers, as well as tamoxifen-resistance in ER+ breast cancers, which are all associated with a Cav-1 deficient "lethal" tumor micro-environment, driving poor clinical outcome.
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ONCOLOGÍA
Evidencias genéticas de la utilidad de los antioxidantes para prevenir y tratar el cáncer
JANO.es y agencias · 17 Febrero 2011 09:04


Científicos estadounidenses muestran por primera vez que la pérdida de la proteína supresora tumoral caveolina-1 induce el estrés oxidativo de las mitocondrias en el microambiente estromal, un proceso que proporciona energía a las células tumorales.

Investigadores de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia (Estados Unidos) han descubierto evidencias genéticas que sugieren que los antioxidantes utilizados para tratar la enfermedad pulmonar, la malaria e incluso el resfriado común pueden también ayudar a prevenir y tratar el cáncer porque combaten el estrés oxidativo de las mitocondrias, un mecanismo que promueve el crecimiento tumoral. Los resultados del estudio se publican en Cancer Biology & Therapy.

Los científicos muestran por primera vez que la pérdida de la proteína supresora tumoral caveolin-1 (Cav-1) induce el estrés oxidativo de las mitocondrias en el microambiente estromal, un proceso que proporciona energía a las células cancerígenas en la mayoría de tipos de cáncer de mama.

Según explica Michael P. Lisanti, responsable del estudio, “ahora tenemos pruebas genéticas de que el estrés oxidativo mitocondrial es importante para dirigir el crecimiento tumoral. Esto significa que necesitamos producir fármacos anticancerígenos que se dirijan específicamente a este tipo de estrés oxidativo. Y en la actualidad ya existen fármacos antioxidantes como suplementos dietéticos, como la N-acetil cisteína”.

El laboratorio de Lisanti descubrió que Cav-1 es un biomarcador que funciona como un supresor tumoral y es el indicador más fuerte de la evolución del cáncer de mama en un paciente. Los investigadores descubrieron en sus experimentos actuales que la pérdida de Cav-1 aumenta el estrés oxidativo en las mitocondrias en el tejido conectivo del tumor, aumentando tanto la masa como el volumen tumoral hasta en cuatro veces sin aumentar su entramado de vasos sanguíneos.

“Los antioxidantes se han asociado con los efectos reductores del cáncer, por ejemplo el betacaroteno, pero se desconocían los mecanismos y se carecía de evidencias genéticas. Este estudio proporciona la evidencia genética necesaria de que reducir el estrés oxidativo en el organismo disminuirá el crecimiento tumoral”, señala Lisanti.

En la actualidad, los fármacos anticancerígenos dirigidos al estrés oxidativo no se utilizan porque se cree que reducirían la eficacia de ciertas quimioterapias que aumentan el estrés oxidativo.

“Ahora que tenemos pruebas genéticas de que el estrés oxidativo y la autofagia resultante son importantes para dirigir el crecimiento tumoral, deberíamos reconsiderar el uso de antioxidantes e inhibidores de la autofagia como agentes anticancerígenos”, añade.


Cancer Biology & Therapy 2011;11:383-394
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