doi:10.1016/S1474-4422(11)70148-XCite or Link Using DOI
Published Online: 07 July 2011
APOE genotype and extent of bleeding and outcome in lobar intracerebral haemorrhage: a genetic association study
Original Text
Alessandro Biffi MD a b c f, Christopher D Anderson MD a b c f, Jeremiasz M Jagiella MD g, Helena Schmidt MD h, Brett Kissela MD k, Björn M Hansen MD l m, Jordi Jimenez-Conde MD n, Caroline R Pires BA a, Alison M Ayres BA a, Kristin Schwab BA a, Lynelle Cortellini MSc a b c f, Joanna Pera MD g, Andrzej Urbanik MD g, Javier M Romero MD d, Natalia S Rost MD a b c f, Joshua N Goldstein MD e, Anand Viswanathan MD a, Alexander Pichler MD i, Christian Enzinger MD i j, Raquel Rabionet PhD o, Bo Norrving MD l m, David L Tirschwell MD p, Magdy Selim MD q, Devin L Brown MD r, Scott L Silliman MD s, Bradford B Worrall MD t, James F Meschia MD u, Chelsea S Kidwell MD v, Joseph P Broderick MD k, Steven M Greenberg MD a, Jaume Roquer MD n, Arne Lindgren MD l m, Agnieszka Slowik MD g, Reinhold Schmidt MD i, Daniel Woo MD k, Dr Jonathan Rosand MD a b c f Corresponding AuthorEmail Address, on behalf of the International Stroke Genetics Consortium
Summary
Background
Carriers of APOE ɛ2 and ɛ4 have an increased risk of intracerebral haemorrhage (ICH) in lobar regions, presumably because of the effects of these gene variants on risk of cerebral amyloid angiopathy. We aimed to assess whether these variants also associate with severity of ICH, in terms of haematoma volume at presentation and subsequent outcome.
Methods
We investigated the association of APOE ɛ2 and ɛ4 with ICH volume and outcomes in patients with primary ICH in three phases: a discovery phase of 865 individuals of European ancestry from the Genetics of Cerebral Hemorrhage on Anticoagulation study, and replication phases of 946 Europeans (replication 1) and 214 African-Americans (replication 2) from an additional six studies. We also assessed the association of APOE variants with ICH volume and outcomes in meta-analyses of results from all three phases, and the association of APOE ɛ4 with mortality in a further meta-analysis including data from previous reports. Admission ICH volume was quantified on CT scan. We assessed functional outcome (modified Rankin scale score 3—6) and mortality at 90 days. We used linear regression to establish the effect of genotype on haematoma volume and logistic regression to assess the effect on outcome from ICH.
Findings
For patients with lobar ICH, carriers of the APOE ɛ2 allele had larger ICH volumes than did non-carriers in the discovery phase (p=2·5×10−5), in both replication phases (p=0·008 in Europeans and p=0·016 in African-Americans), and in the meta-analysis (p=3·2×10−8). In the meta-analysis, each copy of APOE ɛ2 increased haematoma size by a mean of 5·3 mL (95% CI 4·7—5·9; p=0·004). Carriers of APOE ɛ2 had increased mortality (odds ratio [OR] 1·50, 95% CI 1·23—1·82; p=2·45×10−5) and poorer functional outcomes (modified Rankin scale score 3—6; 1·52, 1·25—1·85; p=1·74×10−5) compared with non-carriers after lobar ICH. APOE ɛ4 was not associated with lobar ICH volume, functional outcome, or mortality in the discovery phase, replication phases, or meta-analysis of these three phases; in our further meta-analysis of 2194 patients, this variant did not increase risk of mortality (1·08, 0·86—1·36; p=0·52). APOE allele variants were not associated with deep ICH volume, functional outcome, or mortality.
Interpretation
Vasculopathic changes associated with the APOE ɛ2 allele might have a role in the severity and clinical course of lobar ICH. Screening of patients who have ICH to identify the ɛ2 variant might allow identification of those at increased risk of mortality and poor functional outcomes.
Funding
US National Institutes of Health-National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Keane Stroke Genetics Research Fund, Edward and Maybeth Sonn Research Fund, and US National Center for Research Resources.
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Identifican un gen que agrava los efectos de las hemorragias cerebrales
JANO.es · 02 Agosto 2011 09:24
Investigadores del Hospital del Mar realizan un estudio que demuestra que los pacientes portadores de la variante APOE E2 corren un mayor riesgo de muerte o de incapacidad que los portadores de la variante APOE E4.
Dr. Jaume Roquer, jefe del Servicio de Neurología del Hospital del Mar.
Expertos del Hospital del Mar han participado en un estudio internacional y multicéntrico que ha confirmado un nuevo marcador genético vinculado a las hemorragias cerebrales.
El factor pronóstico más fiable de la mortalidad y de las secuelas causadas por la hemorragia cerebral es el volumen de sangre extravasado y el tamaño del hematoma derivado.
Los investigadores del Hospital del Mar y de la Unidad de Investigación Neurovascular del Programa de Investigación en Inflamación y Trastornos Cardiovasculares del IMIM-Hospital del Mar analizaron la extensión de la hemorragia y su localización en 846 pacientes afectados por una hemorragia lobar (circunscrita a la corteza cerebral y las áreas subcorticales) y en 1.176 afectados por una hemorragia en otras regiones cerebrales más profundas, todos mayores de 55 años, y estudiaron el genotipo APOE para averiguar de qué variantes del gen (alelos) eran portadores.
Los resultados, publicados en The Lancet Neurology, demostraron que los pacientes portadores de la variante APOE E2 afectados por una hemorragia lobar sufren hemorragias más importantes y, por tanto, corren un mayor riesgo de muerte o de incapacidad grave. En cambio, los portadores de la variante APOE E4 no presentan ninguna relación negativa con el alcance de la hemorragia cerebral.
'La aplicabilidad clínica de este hallazgo está limitada por el hecho de que la hemorragia cerebral no tiene un tratamiento médico específico', explica el Dr. Jaume Roquer, jefe del Servicio de Neurología. “Conocer si un paciente es o no portador de APOE E2 tendría un importante valor pronóstico y podría ser una información útil para planificar y diseñar ensayos clínicos con nuevos tratamientos', sigue Roquer. No obstante, una posible aplicabilidad más cercana en el tiempo podría ser la preventiva, es decir, conocer que un determinado perfil genético empeora el pronóstico de las hemorragias lobares 'podría, en un futuro, ayudar a la toma de decisiones en pacientes con un balance riesgo / beneficio muy ajustado, en los que se planteara el tratamiento crónico con anticoagulantes o antiagregantes ', explica el Dr. Roquer.
Vasos sanguíneos vulnerables
Se ha planteado la hipótesis de que el gen APOE E2, además de aumentar el depósito anormal de proteína beta-amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro, hace que estos vasos estén más dañados y sean más vulnerables. Por tanto, en los portadores del gen APOE E2, si se produce una hemorragia en las cercanías de un área con vasos con depósitos de beta-amiloide, estos vasos podrían romperse con más facilidad, agravando así la magnitud de la hemorragia inicial.
La hemorragia cerebral espontánea es una variante del accidente cerebrovascular (o ictus) que afecta mayoritariamente a las personas de edad avanzada. A pesar de los avances en el campo de los cuidados intensivos neurológicos, cerca de tres cuartas partes de los afectados corren el riesgo de morir o de sufrir una incapacidad grave. Se trata, pues, de una emergencia neurológica que requiere con urgencia nuevos tratamientos preventivos y agudos.
Un estudio precedente había señalado el vínculo de los genes APOE E2 y APOE E4 con el riesgo de hemorragia cerebral lobular, probablemente a través de la angiopatía amiloide cerebral, un trastorno responsable de entre el 12% y el 34% de los casos de hemorragia cerebral en ancianos.
The Lancet Neurology (2011); doi:10.1016/S1474-4422(11)70148-X
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Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM-Hospital del Mar)
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The Lancet Neurology
The Lancet Neurology : Volume 10, Number 8, 1 August 2011: "- Enviado mediante la barra Google"
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