PLoS ONE: Transient Gastric Irritation in the Neonatal Rats Leads to Changes in Hypothalamic CRF Expression, Depression- and Anxiety-Like Behavior as Adults

Research Article
Transient Gastric Irritation in the Neonatal Rats Leads to Changes in Hypothalamic CRF Expression, Depression- and Anxiety-Like Behavior as Adults

Liansheng Liu1, Qian Li2, Robert Sapolsky3, Min Liao4, Kshama Mehta1, Aditi Bhargava4, Pankaj J. Pasricha1*

1 Division of Gastroenterology and Hepatology, Stanford University Medical Center, Stanford, California, United States of America, 2 Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas, Kansas City, Kansas, United States of America, 3 Department of Biology, School of Humanities and Sciences, Stanford University, Stanford, California, United States of America, 4 Department of Surgery, University of California San Francisco, San Francisco, United States of America

Abstract
Aims
A disturbance of the brain-gut axis is a prominent feature in functional bowel disorders (such as irritable bowel syndrome and functional dyspepsia) and psychological abnormalities are often implicated in their pathogenesis. We hypothesized that psychological morbidity in these conditions may result from gastrointestinal problems, rather than causing them.

Methods
Functional dyspepsia was induced by neonatal gastric irritation in male rats. 10-day old male Sprague-Dawley rats received 0.1% iodoacetamide (IA) or vehicle by oral gavage for 6 days. At 8–10 weeks of age, rats were tested with sucrose preference and forced-swimming tests to examine depression-like behavior. Elevated plus maze, open field and light-dark box tests were used to test anxiety-like behaviors. ACTH and corticosterone responses to a minor stressor, saline injection, and hypothalamic CRF expression were also measured.

Results
Behavioral tests revealed changes of anxiety- and depression-like behaviors in IA-treated, but not control rats. As compared with controls, hypothalamic and amygdaloid CRF immunoreactivity, basal levels of plasma corticosterone and stress-induced ACTH were significantly higher in IA-treated rats. Gastric sensory ablation with resiniferatoxin had no effect on behaviors but treatment with CRF type 1 receptor antagonist, antalarmin, reversed the depression-like behavior in IA-treated rats

Conclusions
The present results suggest that transient gastric irritation in the neonatal period can induce a long lasting increase in depression- and anxiety-like behaviors, increased expression of CRF in the hypothalamus, and an increased sensitivity of HPA axis to stress. The depression-like behavior may be mediated by the CRF1 receptor. These findings have significant implications for the pathogenesis of psychological co-morbidity in patients with functional bowel disorders.

Citation: Liu L, Li Q, Sapolsky R, Liao M, Mehta K, et al. (2011) Transient Gastric Irritation in the Neonatal Rats Leads to Changes in Hypothalamic CRF Expression, Depression- and Anxiety-Like Behavior as Adults. PLoS ONE 6(5): e19498. doi:10.1371/journal.pone.0019498

Editor: Kenji Hashimoto, Chiba University Center for Forensic Mental Health, Japan


Received: November 24, 2010; Accepted: April 5, 2011; Published: May 12, 2011

Copyright: © 2011 Liu et al. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: This study supported in part by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK 080787 (AB). The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. No additional external funding received for this study.

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.

* E-mail: Pasricha@stanford.edu

full-text:
PLoS ONE: Transient Gastric Irritation in the Neonatal Rats Leads to Changes in Hypothalamic CRF Expression, Depression- and Anxiety-Like Behavior as Adults




PSIQUIATRÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
Trastornos digestivos al inicio de la vida pueden aumentar el riesgo de depresión
JANO.es y agencias · 13 Mayo 2011 13:17

.Estudios con ratas realizados por científicos estadounidenses sugieren que algunos trastornos psicológicos humanos podrían ser el resultado de trastornos como el síndrome de intestino irritable.



La depresión y la ansiedad podrían ser el resultado de una irritación del sistema digestivo durante un corto tiempo en los inicios de la vida, según un estudio dirigido por el Centro Médico de la Universidad de Stanford (Estados Unidos). Los descubrimientos, realizados en ratas, sugieren que algunos trastornos psicológicos humanos podrían ser el resultado, en vez de la causa, de trastornos gastrointestinales como el síndrome de intestino irritable.

Según explica Pankaj Pasricha, responsable del estudio, “gran parte de la investigación se centra en el conocimiento de cómo la mente puede influir en el cuerpo. Pero este estudio sugiere que puede suceder de otra forma. La irritación gástrica durante los primeros días de la vida podría reajustar el cerebro a un estado deprimido de forma permanente”.

Los investigadores creen que el impacto de la irritación podría depender de si ocurre durante el desarrollo o la constitución genética de la persona afectada. En concreto, las vísceras, u órganos internos, son particularmente vulnerables en los inicios del desarrollo.

Entre un 15 y un 20% de las personas padecen lo que los médicos llaman dispepsia funcional, o un dolor persistente o recurrente en la parte alta del abdomen. Los investigadores han descubierto que estas personas son también más propensas a la ansiedad y la depresión. La creencia tradicional ha mantenido que las hormonas del estrés asociadas con el estado de ánimo alterado del paciente eran las responsables de estas alteraciones digestivas.

Sin embargo, los autores del trabajo plantean otra opción. “Los intestinos y el cerebro están interrelacionados a través del nervio vago, que va del cerebro a los órganos internos del cuerpo. Además, los intestinos tienen su propio sistema nervioso que es relativamente independiente. Por ello, la comunicación entre los intestinos y el cerebro adulto es elaborada y bidireccional, y los cambios en los intestinos envían señales directamente al cerebro”.

Dado que muchos de estos pacientes retrotraen sus problemas gastrointestinales a los inicios de su infancia, antes de que los síntomas psicológicos comenzaran, los autores se plantearon si las alteraciones digestivas podían haber causado los trastornos del estado de ánimo. En años recientes otras investigaciones han vinculado la depresión y la ansiedad en humanos a cambios en la composición de las poblaciones bacterianas intestinales.

Los investigadores probaron su hipótesis utilizando un modelo de laboratorio de dispepsia funcional que habían desarrollado años atrás. Durante 6 días los autores sometieron a una irritación leve de estómago a ratones de 10 días de edad. Habían mostrado ya que durante el periodo vulnerable después del nacimiento con tal tratamiento, que causa una inflamación o lesión, da lugar a una hipersensiblidad y anomalías funcionales que persisten largo tiempo después de que el daño inicial se hubiera reparado.

“Planteamos que este tratamiento podría también estar afectando al desarrollo del sistema nervioso central y conducir a los animales a ansiedad y depresión”, señala Pasricha.

En efecto, cuando los investigadores evaluaron la conducta de las ratas tratadas cuando los animales tenían entre 8 y 10 semanas de edad, descubrieron que esas otras ratas con irritación gástrica inicial eran significativamente más propensos que sus homólogos al desplegar conductas depresivas y de ansiedad incluyendo un menor consumo de agua azucarada, menos natación activa en una piscina de agua templada y una preferencia por la oscuridad en vez de las áreas de luz en un laberinto en el agua.

Las ratas tratadas también exhibían mayores niveles de las hormonas del estrés corticosterona y corticotrofina después de una inyección salina y tenían mayores niveles en descanso de corticosterona y factor de liberación de corticotrofina, o CRF. Al bloquear la capacidad de los animales para percibir la sensación de sus intestinos con un fármaco que no afectaba a su conducta, lo que indica que las ratas no respondían al dolor en curso.

En contraste, la inhibición de la actividad de CRF, que se conoce por estar asociado con la depresión en humanos y animales, causado por las ratas tratadas para comportarse más normalmente en las pruebas.

“Parece que cuando las ratas están expuestas a irritación gástrica en el momento apropiado, existe una señalización a lo largo del intestino al cerebro que permanentemente altera su función”.

Los investigadores planean ahora investigar exactamente cómo esa señalización se inicia y actúa en el cerebro y si podría ser posible desarrollar nuevas vías para tratar la depresión y la ansiedad en humanos.



PLoS ONE 6(5): e19498. doi:10.1371/journal.pone.0019498
PLoS ONE: Transient Gastric Irritation in the Neonatal Rats Leads to Changes in Hypothalamic CRF Expression, Depression- and Anxiety-Like Behavior as Adults

PLoS One
PLoS ONE : accelerating the publication of peer-reviewed science

Stanford University
Stanford University

.Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Trastornos digestivos al inicio de la vida pueden aumentar el riesgo de depresion - JANO.es - ELSEVIER