Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer

Sci Transl Med 2 March 2011:
Vol. 3, Issue 72, p. 72ra17
DOI: 10.1126/scitranslmed.3001498

•Research Article
Cancer
Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer
Bushra Ateeq1,2, Scott A. Tomlins1,2, Bharathi Laxman1,2, Irfan A. Asangani1,2, Qi Cao1,2, Xuhong Cao1,3, Yong Li1,2, Xiaoju Wang1,2, Felix Y. Feng1,4,5, Kenneth J. Pienta1,5,6, Sooryanarayana Varambally1,2,5 and Arul M. Chinnaiyan1,2,3,5,7,*


+ Author Affiliations

1Michigan Center for Translational Pathology, Ann Arbor, MI 48109, USA.
2Department of Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
3Howard Hughes Medical Institute, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
4Department of Radiation Oncology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
5Comprehensive Cancer Center, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109, USA.
6Department of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
7Department of Urology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
*To whom correspondence should be addressed: E-mail: arul@umich.edu

Abstract
Gene fusions involving ETS (erythroblastosis virus E26 transformation–specific) family transcription factors are found in ~50% of prostate cancers and as such can be used as a basis for the molecular subclassification of prostate cancer. Previously, we showed that marked overexpression of SPINK1 (serine peptidase inhibitor, Kazal type 1), which encodes a secreted serine protease inhibitor, defines an aggressive molecular subtype of ETS fusion–negative prostate cancers (SPINK1+/ETS−, ~10% of all prostate cancers). Here, we examined the potential of SPINK1 as an extracellular therapeutic target in prostate cancer. Recombinant SPINK1 protein (rSPINK1) stimulated cell proliferation in benign RWPE as well as cancerous prostate cells. Indeed, RWPE cells treated with either rSPINK1 or conditioned medium from 22RV1 prostate cancer cells (SPINK1+/ETS−) significantly increased cell invasion and intravasation when compared with untreated cells. In contrast, knockdown of SPINK1 in 22RV1 cells inhibited cell proliferation, cell invasion, and tumor growth in xenograft assays. 22RV1 cell proliferation, invasion, and intravasation were attenuated by a monoclonal antibody (mAb) to SPINK1 as well. We also demonstrated that SPINK1 partially mediated its neoplastic effects through interaction with the epidermal growth factor receptor (EGFR). Administration of antibodies to SPINK1 or EGFR (cetuximab) in mice bearing 22RV1 xenografts attenuated tumor growth by more than 60 and 40%, respectively, or ~75% when combined, without affecting PC3 xenograft (SPINK1−/ETS−) growth. Thus, this study suggests that SPINK1 may be a therapeutic target in a subset of patients with SPINK1+/ETS− prostate cancer. Our results provide a rationale for both the development of humanized mAbs to SPINK1 and evaluation of EGFR inhibition in SPINK1+/ETS− prostate cancers.

Footnotes
Citation: B. Ateeq, S. A. Tomlins, B. Laxman, I. A. Asangani, Q. Cao, X. Cao, Y. Li, X. Wang, F. Y. Feng, K. J. Pienta, S. Varambally, A. M. Chinnaiyan, Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer. Sci. Transl. Med. 3, 72ra17 (2011).

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Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer





ONCOLOGÍA
El cetuximab podría ser útil frente a la forma más agresiva del cáncer de próstata
JANO.es y agencias · 03 Marzo 2011 13:26

Un nuevo estudio preclínico muestra que este anticuerpo monoclonal bloque en ratones una proteína, llamada SPINK1, que se sobreexpresa en el 10% de los afectados por este tipo de tumor.


El cetuximab, fármaco que se emplea para tratar el cáncer colorrectal y el cáncer de cabeza y cuello, podría detener la forma más agresiva del cáncer de próstata, según sugiere un estudio del Centro de Patología Traslacional de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) que se publica en Science Translational Medicine. Los descubrimientos, realizados en ratones, allanan el camino para que este anticuerpo monoclonal sea evaluado en pacientes con cáncer de próstata.

El cetuximab funciona al bloquear la proteína EGFR, que podría unirse directamente a SPINK1 en varones que producen altos niveles de la proteína. Los investigadores, dirigidos por Bushra Ateeq, muestran que el bloqueo de SPINK1, que se expresa en niveles elevados en aproximadamente el 10% de los pacientes de cáncer de próstata, puede reducir el crecimiento del cáncer en ratones.

Los autores explican que SPINK1 tiene una ventaja sobre otros objetivos contra el cáncer, dado que se encuentra fuera de las células y por ello podría ser más fácil de alcanzar por los agentes terapéuticos.

Primero, mostraron que la desactivación de la expresión del gen SPINK1 en los ratones disminuía la división de las células cancerosas y el crecimiento del tumor. Al examinar con más detalle estos procesos, los investigadores descubrieron que SPINK1 funciona a través de sus interacciones de señalización con un receptor de la superficie celular llamado EGFR, y que el fármaco cetuximab que bloquea EGFR puede detener el crecimiento del tumor de próstata en los ratones.



Sci Transl Med 2011:3:72ra17
Therapeutic Targeting of SPINK1-Positive Prostate Cancer

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