Cell Death and Differentiation - Abstract of article: Repression of Puma by Scratch2 is required for neuronal survival during embryonic development

Repression of Puma by Scratch2 is required for neuronal survival during embryonic development
Edited by L Greene

E Rodríguez-Aznar1 and M A Nieto1

1Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, Avenida Ramón y Cajal s/n, San Juan de Alicante 03550, Spain

Correspondence: MA Nieto, Developmental Neurobiology, Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, Avenida Ramón y Cajal s/n, San Juan de Alicante 03550, Spain. Tel: +34 96 591 9243; Fax: +34 96 591 9549; E-mail: anieto@umh.es

Received 5 October 2010; Revised 2 December 2010; Accepted 8 December 2010; Published online 21 January 2011.



Abstract
Although Snail factors promote cell survival in development and cancer, the tumor-suppressor p53 promotes apoptosis in response to stress. p53 and Snail2 act antagonistically to regulate p53 upregulated modulator of apoptosis (Puma) and cell death in hematopoietic progenitors following DNA damage. Here, we show that this relationship is conserved in the developing nervous system in which Snail genes are excluded from vertebrate neurons and they are substituted by Scratch, a related but independent neural-specific factor. The transcription of scratch2 is induced directly by p53 after DNA damage to repress puma, thereby antagonizing p53-mediated apoptosis. In addition, we show that scratch2 is required for newly differentiated neurons to survive by maintaining Puma levels low during normal embryonic development in the absence of damage. scratch2 knockdown in zebrafish embryos leads to neuronal death through the activation of the intrinsic and extrinsic apoptotic pathways. To compensate for neuronal loss, the proliferation of neuronal precursors increases in scratch2-deficient embryos, reminiscent of the activation of progenitor/stem cell proliferation after damage-induced apoptosis. Our data indicate that the regulatory loop linking p53/Puma with Scratch is active in the vertebrate nervous system, not only controlling cell death in response to damage but also during normal embryonic development.

Keywords: scratch; p53; puma; spinal cord; neuronal death; compensatory proliferation

Abbreviations: Puma, p53 upregulated modulator of apoptosis; Mdm2, murine double minute gene 2; ces-1, cell death specification 1; h.p.f., hours post-fertilization; TUNEL, terminal deoxynuclotidyl transferase (TdT)-mediated dUTP nick end labelling; CPT, Camptothecin; ChIP, chromatin immunoprecipitation; RT-PCR, reverse transcription PCR; FLIP, FLICE-inhibitory protein; bcl2, B-cell lymphoma 2; pH3, phosphohistone 3

Cell Death and Differentiation - Abstract of article: Repression of Puma by Scratch2 is required for neuronal survival during embryonic development




NEUROCIENCIAS
Investigadores del CSIC descubren un mecanismo que protege a las neuronas de la muerte celular
JANO.es y agencias · 03 Marzo 2011 13:10

Publican que el factor de transcripción Scratch2 es uno de los encargados de controlar la actividad de la proteína supresora tumoral p53.


Investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han descubierto una proteína encargada de regular el mecanismo que protege a las neuronas de la muerte celular programada mediante el control de la actividad de la proteína p53.

La investigación, publicada en Cell Death and Differentiation, ha dado con uno de los encargados de controlar la actividad de p53: el factor de transcripción Scratch2. “Hemos analizado las consecuencias de disminuir la función de Scratch2 durante el desarrollo embrionario del pez cebra. Lo que vimos fue que la supervivencia de las neuronas depende de Scratch2, incluso cuando no existe daño celular”, comenta la investigadora del CSIC y coautora del estudio Eva Rodríguez Aznar.

Por su parte, la investigadora del CSIC Ángela Nieto, del Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche, explica que “la muerte celular programada, o apoptosis, ocurre principalmente tras la activación de la proteína p53, denominada el ‘guardián del genoma' por ser un potente supresor de tumores. P53 induce la muerte de la célula en respuesta a una gran variedad de señales de estrés celular y daño en el ADN”.

“Esta proteína no es necesaria durante el desarrollo embrionario, pero sin embargo está presente en el embrión, por lo que su actividad debe estar controlada para evitar una muerte celular masiva”, añade.

“Las neuronas recién formadas necesitan protegerse de p53 para sobrevivir. Scratch2 es un miembro de la superfamilia Snail, una familia génica con la que llevamos trabajando 20 años, y cuyos componentes están implicados en el desarrollo embrionario y de cánceres. Este factor de transcripción es un inhibidor de la señal de muerte de p53”, explica Nieto.

Según las investigadoras, la resistencia a la muerte celular es beneficiosa durante el desarrollo embrionario y para el funcionamiento normal del individuo adulto. Sin embargo, apunta Nieto, “es importante que el organismo elimine las células dañadas y también las células tumorales”. “Los represores de muerte celular se vuelven dañinos en este caso, pues hacen a las células cancerosas muy resistentes a las terapias”, concluye.


Cell Death Differ 2011; doi:10.1038/cdd.2010.190
Cell Death and Differentiation - Abstract of article: Repression of Puma by Scratch2 is required for neuronal survival during embryonic development

Cell Death and Differentiation
Cell Death & Differentiation

Consejo Superior de Investigaciones Científicas
home - csic.es


Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Investigadores del CSIC descubren un mecanismo que protege a las neuronas de la muerte celular - JANO.es - ELSEVIER