The human Tp53 Arg72Pro polymorphism explains different functional prognosis in stroke

Published February 28, 2011
The Rockefeller University Press, doi: 10.1084/jem.20101523
© 2011 Gomez-Sanchez et al.
Brief Definitive Report
The human Tp53 Arg72Pro polymorphism explains different functional prognosis in stroke
Jose C. Gomez-Sanchez1, Maria Delgado-Esteban2, Irene Rodriguez-Hernandez3, Tomas Sobrino4, Natalia Perez de la Ossa6, Silvia Reverte6, Juan P. Bolaños7, Rogelio Gonzalez-Sarmiento3, Jose Castillo4,5, and Angeles Almeida2,7

+ Author Affiliations

1Department of Neurology, University Hospital of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain
2Research Unit, University Hospital of Salamanca and Institute of Health Sciences of Castilla and Leon, 37007 Salamanca, Spain
3Department of Medicine and Center for Cancer Research, University of Salamanca and Consejo Superior de Investigaciones Científicas, 37007 Salamanca, Spain
4Clinical Neuroscience Research Laboratory and 5Department of Neurology, University Hospital and University of Santiago de Compostela, 15706 Santiago de Compostela, Spain
6Stroke Unit, Department of Neurosciences, University Hospital Germans Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, 08916 Barcelona, Spain
7Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Salamanca, 37007 Salamanca, Spain
+ Author Notes

J.C. Gomez-Sanchez, M. Delgado-Esteban, and I. Rodriguez-Hernandez contributed equally to this paper.

CORRESPONDENCE
Angeles Almeida: aaparra@usal.es


Abstract

The functional outcome after stroke is unpredictable; it is not accurately predicted by clinical pictures upon hospital admission. The presence of apoptotic neurons in the ischemic penumbra and perihematoma area may account for poor prognosis, but whether the highly variable stroke outcome reflects differences in genetic susceptibility to apoptosis is elusive. The p53 tumor suppressor protein, an important transcriptional regulator of apoptosis, naturally occurs in humans in two variants with single nucleotide polymorphisms resulting in Arg or Pro at residue 72. We show that poor functional outcome after either ischemic or hemorrhagic stroke was linked to the Arg/Arg genotype. This genotype was also associated with early neurological deterioration in ischemic stroke and with increased residual cavity volume in intracerebral hemorrhage. In primary cultured neurons, Arg72-p53, but not Pro72-p53, interacted directly with mitochondrial Bcl-xL and activated the intrinsic apoptotic pathway, increasing vulnerability to ischemia-induced apoptotic cell death. These results suggest that the Tp53 Arg/Arg genotype governs neuronal vulnerability to apoptosis and can be considered as a genetic marker predicting poor functional outcome after stroke.

Submitted: 28 July 2010 Accepted: 1 February 2011 This article is distributed under the terms of an Attribution–Noncommercial–Share Alike–No Mirror Sites license for the first six months after the publication date (see http://www.rupress.org/terms). After six months it is available under a Creative Commons License (Attribution–Noncommercial–Share Alike 3.0 Unported license, as described at http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/).

The human Tp53 Arg72Pro polymorphism explains different functional prognosis in stroke





NEUROLOGÍA
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Identificada una variante genética que predice la evolución tras un ictus
JANO.es y agencias · 01 Marzo 2011 13:13

Investigadores de la Universidad de Salamanca publican su hallazgo en el “Journal fo Experimental Medicine”.


Una pequeña diferencia en la secuencia de ADN predice el grado de discapacidad después de un ictus, según un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Salamanca que se publica en el Journal of Experimental Medicine.

Un ictus puede causar daños en el lenguaje, movimiento y la visión, pero en la actualidad es difícil para los médicos predecir la gravedad de estos trastornos o el pronóstico a largo plazo.

El equipo de la Dra. Ángeles Almeida descubrió que las variaciones en un gen conocido por controlar la mortalidad celular, denominado TP53, influye en la evolución del ictus.

El gen Tp53 en los humanos se presenta en dos formas, la forma R y la forma P. La variante R desencadena mayor mortalidad celular. En dos grupos distintos de pacientes de ictus, aquellos que expresaban solo la variante R sufrían una discapacidad más grave durante varios meses después del accidente cerebrovascular. Las neuronas que expresaban la variante R eran más vulnerables a la mortalidad causada por la deprivación de oxígeno, una alteración que imita el ambiente cerebral durante el ictus.

Los investigadores señalan que se necesitan futuros trabajos para determinar si esta variación de Tp53 puede también predecir la evolución de los pacientes con otros trastornos caracterizados por la mortalidad neuronal, como la enfermedad de Alzheimer o el Parkinson.


► J Exp Med 2011;doi:10.1084/jem.20101523
The human Tp53 Arg72Pro polymorphism explains different functional prognosis in stroke

► The Journal of Experimental Medicine
The Journal of Experimental Medicine

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