Functional Variants of the HMGA1 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus, March 2, 2011, Chiefari et al. 305 (9): 903 — JAMA

Original Contribution
JAMA. 2011;305(9):903-912. doi: 10.1001/jama.2011.207 Functional Variants of the HMGA1 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus Eusebio Chiefari, MD; Sinan Tanyolaç, MD; Francesco Paonessa, PhD; Clive R. Pullinger, PhD; Carmelo Capula, MD; Stefania Iiritano, PhD; Tommaso Mazza, PhD; Michele Forlin, PhD; Alfredo Fusco, MD; Vincent Durlach, MD; Anne Durlach, MD; Mary J. Malloy, MD; John P. Kane, MD, PhD; Steven W. Heiner, EdD; Mirella Filocamo, PhD; Daniela P. Foti, MD, PhD; Ira D. Goldfine, MD; Antonio Brunetti, MD, PhD


[+] Author Affiliations

Author Affiliations: Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica “G. Salvatore” (Drs Chiefari, Paonessa, Capula, Iiritano, Foti, and Brunetti) and Cattedra di Endocrinologia (Dr Brunetti), Università di Catanzaro “Magna Græcia,” Catanzaro, Italy; Departments of Medicine (Drs Tanyolac, Goldfine, and Malloy), Biochemistry and Biophysics (Dr Kane), and Physiological Nursing, School of Nursing (Dr Pullinger), Diabetes Center (Drs Tanyolac and Goldfine), and Cardiovascular Research Institute (Drs Pullinger, Malloy, and Kane), University of California, San Francisco; Microsoft Research-University of Trento Centre for Computational and Systems Biology, Trento, Italy (Drs Mazza and Forlin); Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale del CNR, Napoli, Italy (Dr Fusco); Pôle Thoracique et Cardio-Vasculaire, Hôpital Robert Debré, Centre Hospitalo-Universitaire, Reims, France (Dr V. Durlach); Laboratoire Pol Bouin, Hopital Maison Blanche, Centre Hospitalo-Universitaire, Reims, France (Dr A. Durlach); Department of Health Sciences, Brigham Young University, Provo, Utah (Dr Heiner); and Laboratorio Diagnosi Pre-Postnatale Malattie Metaboliche, Istituto G. Gaslini, Largo G. Gaslini 5, Genova, Italy (Dr Filocamo).

Abstract
Context
High-mobility group A1 (HMGA1) protein is a key regulator of insulin receptor (INSR) gene expression. We previously identified a functional HMGA1 gene variant in 2 insulin-resistant patients with decreased INSR expression and type 2 diabetes mellitus (DM).

Objective
To examine the association of HMGA1 gene variants with type 2 DM.

Design, Settings, and Participants
Case-control study that analyzed the HMGA1 gene in patients with type 2 DM and controls from 3 populations of white European ancestry. Italian patients with type 2 DM (n = 3278) and 2 groups of controls (n = 3328) were attending the University of Catanzaro outpatient clinics and other health care sites in Calabria, Italy, during 2003-2009; US patients with type 2 DM (n = 970) were recruited in Northern California clinics between 1994 and 2005 and controls (n = 958) were senior athletes without DM collected in 2004 and 2009; and French patients with type 2 DM (n = 354) and healthy controls (n = 50) were enrolled at the University of Reims in 1992. Genomic DNA was either directly sequenced or analyzed for specific HMGA1 mutations. Messenger RNA and protein expression for HMGA1 and INSR were measured in both peripheral lymphomonocytes and cultured Epstein-Barr virus–transformed lymphoblasts from patients with type 2 DM and controls.

Main Outcome Measures
The frequency of HMGA1 gene variants among cases and controls. Odds ratios (ORs) for type 2 DM were estimated by logistic regression analysis.

Results
The most frequent functional HMGA1 variant, IVS5-13insC, was present in 7% to 8% of patients with type 2 DM in all 3 populations. The prevalence of IVS5-13insC variant was higher among patients with type 2 DM than among controls in the Italian population (7.23% vs 0.43% in one control group; OR, 15.77 [95% confidence interval {CI}, 8.57-29.03]; P < .001 and 7.23% vs 3.32% in the other control group; OR, 2.03 [95% CI, 1.51-3.43]; P < .001). In the US population, the prevalence of IVS5-13insC variant was 7.7% among patients with type 2 DM vs 4.7% among controls (OR, 1.64 [95% CI, 1.05-2.57]; P = .03). In the French population, the prevalence of IVS5-13insC variant was 7.6% among patients with type 2 DM and 0% among controls (P = .046). In the Italian population, 3 other functional variants were observed. When all 4 variants were analyzed, HMGA1 defects were present in 9.8% of Italian patients with type 2 DM and 0.6% of controls. In addition to the IVS5 C-insertion, the c.310G>T (p.E104X) variant was found in 14 patients and no controls (Bonferroni-adjusted P = .01); the c.*82G>A variant (rs2780219) was found in 46 patients and 5 controls (Bonferroni-adjusted P < .001); the c.*369del variant was found in 24 patients and no controls (Bonferroni-adjusted P < .001). In circulating monocytes and Epstein-Barr virus–transformed lymphoblasts from patients with type 2 DM and the IVS5-13insC variant, the messenger RNA levels and protein content of both HMGA1 and the INSR were decreased by 40% to 50%, and these defects were corrected by transfection with HMGA1 complementary DNA.

Conclusions Compared with healthy controls, the presence of functional HMGA1 gene variants in individuals of white European ancestry was associated with type 2 DM.

KEYWORDS: DIABETES MELLITUS, TYPE 2, EUROPEAN CONTINENTAL ANCESTRY GROUP, GENE EXPRESSION, GENETIC PREDISPOSITION TO DISEASE, HMGA PROTEINS, INSULIN RESISTANCE, RECEPTOR, INSULIN.

Functional Variants of the HMGA1 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus, March 2, 2011, Chiefari et al. 305 (9): 903 — JAMA





DIABETES
Variaciones del gen HMGA1 asociadas con al riesgo de diabetes tipo 2
JANO.es y agencias · 03 Marzo 2011 12:46

Investigadores italianos han observado que la variante funcional más frecuente del gen está presente en el 7-8% de los afectados por la enfermedad.


Investigadores de la Universidad de Catanzaro (Italia) han descubierto que en el caso de los individuos blancos de ascendencia europea, ciertas variaciones del gen HMGA1 están asociadas al riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2. Los resultados de su trabajo se publican en JAMA.

Los investigadores, dirigidos por Antonio Brunetti, realizaron un estudio para examinar la asociación de las variantes del gen HMGA1 con la diabetes tipo 2, e incluyeron a pacientes de la enfermedad y controles de tres poblaciones con ancestros europeos blancos entre italianos, estadounidenses y franceses entre 1992 y 2009.

Los resultados mostraron que la variante funcional de HMGA1 más frecuente, IVS5-13insC, estaba presente en entre un 7 y un 8% de los pacientes con diabetes tipo 2 y las tres poblaciones.

La prevalencia de esta variante fue superior entre los pacientes con diabetes tipo 2, era cerca de 16 veces más probable que la portaran estas personas que los controles en la población italiana; en los estadounidenses la prevalencia de la variante en los pacientes era de un 7,7% y de un 7,6% entre los franceses en comparación con el 4,7% y el 0% en los controles respectivamente.

En la población italiana se observaron además otras tres variantes funcionales. Al examinar las cuatro variantes, los defectos en HMGA1 estaban presentes en el 9,8% de los pacientes italianos con diabetes tipo 2 y el 0,6% de los controles.

Los autores señalan que de sus resultados se deriva que cerca del 10% de los individuos con diabetes tipo 2 tienen variaciones dañinas en el gen que codifica HMGA1 y por ello existen importantes implicaciones clínicas.

En primer lugar, la presencia de estas variantes podría servir como indicadores de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2, en especial en individuos con antecedentes familiares y trastornos relacionados. En segundo lugar, la presencia de estas variantes podría predecir la respuesta a la terapia y en tercer lugar, los individuos que tienen variantes de HMGA1 funcionales y diabetes tipo 2 podrían tener un curso clínico diferente al de otros pacientes, incluyendo diferencias en el desarrollo de complicaciones macrovasculares y microvasculares. Por último, la investigación sobre nuevas terapias para la diabetes tipo 2 podría incluir agentes que regularan en mayor medida la expresión de HMGA1.

Los autores concluyen así que los resultados indican que las variantes en el gen HMGA1 están asociadas con la diabetes tipo 2 en individuos con ascendencia europea blanca y apuntan a la necesidad de nuevos estudios sobre el gen y sus variantes en otros tipos raciales para conocer el papel de HMGA1 en la resistencia a la insulina y en la diabetes tipo 2.


JAMA. 2011;305:938-939
Functional Variants of the HMGA1 Gene and Type 2 Diabetes Mellitus, March 2, 2011, Chiefari et al. 305 (9): 903 — JAMA

JAMA
JAMA, the Journal of the American Medical Association, a weekly peer-reviewed medical journal published by AMA — JAMA

Università di Catanzaro
UMG - Universita' degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro


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