CDK1-dependent phosphorylation of EZH2 suppresses methylation of H3K27 and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells : Nature Cell Biology : Nature Publishing Group

CDK1-dependent phosphorylation of EZH2 suppresses methylation of H3K27 and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells

* Yongkun Wei,
* Ya-Huey Chen,
* Long-Yuan Li,
* Jingyu Lang,
* Su-Peng Yeh,
* Bin Shi,
* Cheng-Chieh Yang,
* Jer-Yen Yang,
* Chun-Yi Lin,
* Chien-Chen Lai
* & Mien-Chie Hung

Journal name: Nature Cell Biology
Volume: 13,
Pages: 87–94
Year published: (2011)
DOI: doi:10.1038/ncb2139

Received
10 June 2010
Accepted
10 November 2010
Published online
05 December 2010

Enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) is the catalytic subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2) and catalyses the trimethylation of histone H3 on Lys 27 (H3K27), which represses gene transcription. EZH2 enhances cancer-cell invasiveness and regulates stem cell differentiation. Here, we demonstrate that EZH2 can be phosphorylated at Thr 487 through activation of cyclin-dependent kinase 1 (CDK1). The phosphorylation of EZH2 at Thr 487 disrupted EZH2 binding with the other PRC2 components SUZ12 and EED, and thereby inhibited EZH2 methyltransferase activity, resulting in inhibition of cancer-cell invasion. In human mesenchymal stem cells, activation of CDK1 promoted mesenchymal stem cell differentiation into osteoblasts through phosphorylation of EZH2 at Thr 487. These findings define a signalling link between CDK1 and EZH2 that may have an important role in diverse biological processes, including cancer-cell invasion and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells.
CDK1-dependent phosphorylation of EZH2 suppresses methylation of H3K27 and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells : Nature Cell Biology : Nature Publishing Group




ONCOLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
Descubren que una proteína podría detener la metástasis del cáncer

JANO.es y agencias · 05 Enero 2011 09:34

El hallazgo, realizado por un equipo internacional, abre una nueva vía para luchar contra esta enfermedad.

IMAGEN

Estructura tridimensional de Cdk2, homóloga de Cdk1. / Wikimedia Commons-Gonn

Una investigación internacional, dirigida por científicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, Estados Unidos, ha demostrado que una proteína -la CDK1- es capaz de detener a la enzima EZH2, implicada en la metástasis del cáncer. Este estudio, publicado este mes en Nature Cell Biology, abre una nueva vía para luchar contra el cáncer.
Además, este trabajo ha descubierto también que la desactivación de la enzima EZH2 es necesaria para la formación de las células que construyen hueso a partir de las células madre que fabrican éstos y otros tejidos. Este descubrimiento podría abrir nuevos caminos para la medicina regenerativa en enfermedades óseas.

Según el principal autor del trabajo, Mien-Chie Hung, profesor y jefe del Departamento de Oncología Molecular y Celular de la MD Anderson, "la encima EZH2 está sobreexpresada en los tumores sólidos agresivos y vinculada a la progresión del cáncer y su metástasis". "La CDK1 es capaz de desactivar la EZH2, reduciendo la migración celular y la invasión en la línea celular del cáncer de mama", dice.

Así, los resultados de este trabajo proporcionan la base para desarrollar un inhibidor de la EZH2 o un fármaco que imite a la proteína que activa esta enzima y se convierta en un nuevo tratamiento contra el cáncer.

Enzima “crucial en el desarrollo embrionario”

La EZH2 silencia la expresión genética adhiriendo un grupo metil a una proteína histona que, interrelacionada con el ADN y otras proteínas, compone los cromosomas. Los genes suprimidos por esta metilación incluyen los supresores tumorales que, de otro modo, podrían prevenir el crecimiento del cáncer y su metástasis.

Estos investigadores demostraron que la CDK1 'cortocircuita' la metilación mediada por la EZH2 adhiriendo diferentes grupos químicos en un proceso denominado fosforilación. Esa fosforilación tiene que darse en un aminoácido específico de la EZH2 para conseguir este efecto.

Por otra parte, esta enzima juega un papel en una gran variedad de procesos biológicos. Según Hung, resulta "crucial para el desarrollo embrionario, porque se encarga de 'silenciar' genes, en el proceso que guía la diferenciación de las células madre embrionarias y su conversión en tejidos y órganos".

En un experimento paralelo, los investigadores demostraron también que la fosforilación de la EZH2 es necesaria para la producción de células de hueso. Así, según Hung, "este estudio sugiere también una posible vía para inducir a las células madre mesenquimales a que se diferencien para formar células óseas, lo que podría tener importantes consecuencias a largo plazo en medicina regenerativa para reparar las enfermedades óseas".


Nature Cell Biology 13, 87–94 (2011) doi:10.1038/ncb2139
CDK1-dependent phosphorylation of EZH2 suppresses methylation of H3K27 and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells : Nature Cell Biology : Nature Publishing Group

MD Anderson Cancer Center
Cancer Treatment and Cancer Research - MD Anderson Cancer Center

Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias - Descubren que una proteina podria detener la metastasis del cancer - JANO.es - ELSEVIER