Chromosome 9p21 in sporadic amyotrophic lateral sclerosis in the UK and seven other countries: a genome-wide association study

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Chromosome 9p21 in sporadic amyotrophic lateral sclerosis in the UK and seven other countries: a genome-wide association study d, Richard W Orrell MDe, Prof Karen E Morrison DPhilq, Prof Pamela J Shaw MDr, Prof Christopher E Shaw MDa and Prof Ammar Al-Chalabi PhDa,

a King's College London, Medical Research Council Centre for Neurodegeneration Research, Department of Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, London, UK

b Department of Medical and Molecular Genetics, Guy's Hospital, Institute of Psychiatry, London, UK

c Medical Research Council Centre for Social, Genetic and Developmental Psychiatry, Institute of Psychiatry, London, UK

d Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, London, UK

e University College London Institute of Neurology, Queen Square, London, UK

f Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht, Netherlands

g Department of Neurology, University Hospital Leuven, and Laboratory for Neurobiology, Vesalius Research Center, VIB, University of Leuven, Leuven, Belgium

h Department of Neurology, Beaumont Hospital and Trinity College Dublin, Ireland

i Department of Clinical Neuroscience, Umeå University, Sweden

j Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, “Dino Ferrari” Centre, Università degli Studi di Milano—IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italy

k Department of Neuroscience, University of Turin, and Azienda Ospedaliera Universitaria San Giovanni Battista, Turin, Italy

l Neuromuscular Diseases Research Group, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, USA

m INSERM UMR-788 and University of Paris 11, Bicetre Hospital, Paris, France

n Assistance Publique—Hôpitaux de Paris, Université Pierre et Marie Curie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France

o Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, USA

p Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA, USA

q School of Clinical and Experimental Medicine, College of Medicine and Dentistry, University of Birmingham, and Neurosciences Division, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, UK

r Academic Neurology Unit, Department of Neuroscience, Faculty of Medicine, Dentistry and Health, University of Sheffield, Sheffield, UK


Available online 30 August 2010.



Referred to by: Chromosome 9p21 in amyotrophic lateral sclerosis in Finland: a genome-wide association study
The Lancet Neurology, In Press, Corrected Proof, Available online 30 August 2010,
Hannu Laaksovirta, Terhi Peuralinna, Jennifer C Schymick, Sonja W Scholz, Shaoi-Lin Lai, Liisa Myllykangas, Raimo Sulkava, Lilja Jansson, Dena G Hernandez, J Raphael Gibbs, Michael A Nalls, David Heckerman, Pentti J Tienari, Bryan J Traynor

Summary
Background
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease of motor neurons that results in progressive weakness and death from respiratory failure, commonly within about 3 years. Previous studies have shown association of a locus on chromosome 9p with ALS and linkage with ALS–frontotemporal dementia. We aimed to test whether this genomic region is also associated with ALS in an independent set of UK samples, and to identify risk factors associated with ALS in a further genome-wide association study that combined data from the independent analysis with those from other countries.

Methods
We collected samples from patients with sporadic ALS from 20 UK hospitals and obtained UK control samples from the control groups of the Depression Case Control study, the Bipolar Affective Case Control Study, and the British 1958 birth cohort DNA collection. Genotyping of DNA in this independent analysis was done with Illumina HumanHap550 BeadChips. We then undertook a joint genome-wide analysis that combined data from the independent set with published data from the UK, USA, Netherlands, Ireland, Italy, France, Sweden, and Belgium. The threshold for significance was p=0·05 in the independent analysis, because we were interested in replicating a small number of previously reported associations, whereas the Bonferroni-corrected threshold for significance in the joint analysis was p=2·20×10−7

Findings
After quality control, samples were available from 599 patients and 4144 control individuals in the independent set. In this analysis, two single nucleotide polymorphisms in a locus on chromosome 9p21.2 were associated with ALS: rs3849942 (p=2·22×10−6; odds ratio [OR] 1·39, 95% CI 1·21–1·59) and rs2814707 (p=3·32×10−6; 1·38, 1·20–1·58). In the joint analysis, which included samples from 4312 patients with ALS and 8425 control individuals, rs3849942 (p=4·64×10−10; OR 1·22, 95% CI 1·15–1·30) and rs2814707 (p=4·72×10−10; 1·22, 1·15–1·30) were associated with ALS.

Interpretation
We have found strong evidence of a genetic association of two single nucleotide polymorphisms on chromosome 9 with sporadic ALS, in line with findings from previous independent GWAS of ALS and linkage studies of ALS–frontotemporal dementia. Our findings together with these earlier findings suggest that genetic variation at this locus on chromosome 9 causes sporadic ALS and familial ALS–frontotemporal dementia. Resequencing studies and then functional analysis should be done to identify the defective gene.

Funding
ALS Therapy Alliance, the Angel Fund, the Medical Research Council, the Motor Neurone Disease Association of Great Britain and Northern Ireland, the Wellcome Trust, and the National Institute for Health Research Dementias and Neurodegenerative Diseases Research Network (DeNDRoN).




NEUROLOGÍA
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
Relacionan variaciones genéticas con el riesgo de sufrir esclerosis lateral amiotrófica
JANO.es y agencias · 01 Septiembre 2010 15:59

Dos estudios coinciden en demostrar que el cromosoma 9 podría desempeñar un papel en el desarrollo de esta enfermedad.

Determinadas variaciones genéticas en el cromosoma 9 podrían desempeñar un papel en el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en la demencia frontotemporal, según dos estudios diferentes que se publican en la edición online de The Lancet Neurology, junto con evidencias de que una región de este cromosoma está vinculada a un mayor riesgo de ELA en múltiples poblaciones.

Entre el 5% y el 10% de los casos de ELA son hereditarias. Hasta ahora, unos cuantos genes han sido vinculados a la ELA, pero éstos explican sólo un pequeño número de casos familiares. La causa de los casos esporádicos de ELA más comunes sigue siendo desconocida.

Varios estudios recientes de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado un conjunto de genes susceptibles, pero la replicación de estas asociaciones no ha tenido éxito en estudios independientes. En 2006, el vínculo entre los casos hereditarios de ELA y el cromosoma 9 fue identificado, por primera vez, en familias de Escandinavia. Sin embargo, posteriores investigaciones no revelaron a ninguna variante genética culpable de la aparición de la enfermedad.

Dos estudios coincidentes

En el primer estudio, el investigador de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, Bryan Traynor, y varios científicos internacionales realizaron un GWAS para identificar factores de riesgo genéticos para la ELA en la población de Finlandia.

Descubrieron dos variaciones genéticas que contribuyen a aumentar el riesgo de ELA. Una fue identificada en el gen SOD1, previamente asociado con el riesgo de ELA -en el cromosoma 21q (rs13048019)- y otra en el cromosoma 9p (rs3849942). Una u otra de estas variaciones fueron localizadas en más del 70% de los pacientes con un historial familiar de ELA, lo que explica una proporción importante de casos de ELA familiar en Finlandia.

Además, los autores definieron un grupo de 42 SNPs en el cromosoma 9p que fue vinculado a un significativo incremento del riesgo de ELA entre la población finlandesa. El haplotipo compartido sugiere también un posible 'efecto fundador' para el cromosoma 9p localizado en Finlandia.

Por otra parte, un segundo estudio, realizado por el equipo internacional dirigido por el investigador del King's College de Londres, Reino Unido, Ammar Al-Chalabi, encontró también asociación entre el cromosoma 9 y la ELA.

Los autores realizaron un GWAS de dos etapas para probar e identificar variaciones genéticas responsables del aumento de riesgo de sufrir ELA. Según los autores, con el estudio se han hallado "fuertes evidencias de la existencia de un asociación genética entre dos SNPs en el cromosoma 9 con los casos de ELA esporádicos, en línea con los descubrimientos realizados en anteriores GWAS independientes de ELA".

En un comentario, Guy Rouleau y sus colaboradores, de la Universidad de Montreal (Canadá), dijeron que, "aunque los resultados presentados debían ser interpretados con precaución, ambos estudios sugieren que una variante en el cromosoma 9p21 podría jugar un papel importante en la ELA y posiblemente, en la demencia frontotemporal".

"Sin embargo -puntualizan-, los pacientes con cromosoma familiar 9p-vinculado a la ELA y a la demencia frontotemporal no comparten un haplotipo común, por lo que es probable que variaciones múltiples, y por ello múltiples fundadores, podrían estar implicados".


The Lancet Neurology, doi:10.1016/S1474-4422(10)70197-6
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6X3F-50WYBTV-2&_user=4845034&_coverDate=08/30/2010&_alid=1447541898&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=search&_origin=search&_zone=rslt_list_item&_cdi=7297&_sort=r&_st=13&_docanchor=&view=c&_ct=17&_acct=C000000593&_version=1&_urlVersion=0&_userid=4845034&md5=45213193099360b0828d2b8f150aa695&searchtype=a

Institutos Nacionales de Salud
Institutos Nacionales de la Salud

The Lancet Neurology
The Lancet Neurology - Elsevier

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