FIBROSIS QUÍSTICA y TERAPIA GÉNICA

NEUMONOLOGÍA I
INTERNACIONAL - INVESTIGACIÓN
Curan la fibrosis quística en el laboratorio mediante terapia génica
JANO.es y agencias · 17 Febrero 2009 10:34

Científicos norteamericanos lo han conseguido insertando la versión sana del gen en tejidos cultivados. El siguiente paso será ensayar el tratamiento en cerdos

Investigadores de las universidades de California en Berkeley y de Iowa (Estados Unidos) han conseguido por primera vez curar la fibrosis quística en tejidos pulmonares humanos en cultivo a través de una terapia génica. Los científicos, que publican su trabajo en “Proceedings of the National Academy of Sciences”, han logrado que un virus inocuo alcance los pulmones y porte la versión sana del gen que produce la enfermedad.

Recuerdan que la fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas mucosas del organismo, en particular a los pulmones, dando lugar a dificultades respiratorias y a muerte antes de los 40 años por fallo pulmonar u orgánico. Los investigadores probarán en sus próximos trabajos la terapia en un modelo de cerdo de fibrosis quística desarrollado el año pasado por la Universidad de Iowa.

El problema principal en la fibrosis quística es una mutación en el gen CFTR que da lugar a un canal iónico de cloruro defectuoso en las células del organismo. A su vez, esto crea un desequilibrio iónico del cloruro en la célula, lo que interfiere con el transporte de agua dentro y fuera de la célula.

En los pulmones, esto produce que la mucosidad que cubre la superficie pulmonar se vuelva gruesa y pegajosa. La respiración se vuelve difícil si no se suelta la mucosidad, a menudo mediante fuertes golpes en el pecho, y tosiendo. Las infecciones respiratorias son comunes y a menudo fallan los pulmones. El defecto del canal iónico también afecta a la digestión, conduciendo a deficiencias nutricionales.

Según explica David Schaffer, de la Universidad de California en Berkeley y coautor del estudio, intentos previos de administrar un gen CFTR normal a las células pulmonares a través de un virus no funcionaron porque el sistema inmune eliminaba el virus antes de que pudiera dejar su carga terapéutica o porque no era eficaz administrando el gen a las células.

La técnica de los investigadores forzó al virus adenoasociado (VAA), que suele ser benigno y que infecta a más del 90% de las personas sin causar efectos secundarios, a una sucesiva evolución para aumentar su capacidad de infección varios cientos de veces.

“En tejido pulmonar humano, el virus restableció por completo las propiedades de transporte del ión de cloruro de las células después de administrar la copia correcta del gen CFTR para reemplazar la copia mutada del gen que está presente en los pacientes de fibrosis quística”, explica el Dr. Schaffer.

Durante la evolución del virus se produjeron dos cambios claves que dieron lugar al éxito de la terapia. Gracias a una mutación en la superficie del virus modificado, éste se podía unir a diferentes receptores o a un receptor más abundante en la superficie celular. Además otra mutación permitía al virus atravesar la membrana celular y alcanzar el interior de las células.

“Ninguno de estos cambios por separado eran suficientes, tenía que ser la combinación de ambos lo que diera lugar a las mejoras conseguidas. Si hubiéramos decidido utilizar un diseño racional no hubiéramos descubierto esto, así que dejamos a la evolución que descubriera la respuesta”, concluye el Dr. Schaffer.


NEUMOLOGÍA II
Unas 70.000 personas han sido diagnosticadas de fibrosis quística en el mundo
JANO.es y agencias · 07 Mayo 2008 10:55

Presentado en Nueva York el documental "El beso salado", que narra la vida de varios afectados por esta enfermedad

El presidente de la Organización Mundial de Fibrosis Quística, Mitch Messer, cifra en 70.000 personas las que han sido diagnosticadas en todo el mundo por esta enfermedad genética, que afecta a los sistemas respiratorio, circulatorio y reproductor, llegando a causar problemas de crecimiento y esterilidad, así como neumonías y constantes resfriados.

No obstante, se estima que puede haber el doble de afectados, debido a que esta patología es bastante desconocida en Europa del Este, Latinoamérica y la India, donde existen grandes dificultades para diagnosticarla.

Messer hizo estas declaraciones tras asistir en Nueva York a la premier del documental "El beso salado", dirigido por Borja Ramón Calvo, que narra la vida de varios afectados por la fibrosis quística. Consideró que la película, rodada en Mallorca, Menorca, Formentera, Navarra, Valencia, Estocolmo, Copenhague, los Alpes y Estados Unidos, y que ha contado con un presupuesto de 50.000 euros, puede ser un "buen método" para que las personas que no estén diagnosticadas de fibrosis quística conozcan de forma rápida los síntomas que produce esta enfermedad. Messer declaró que su organización estaría "encantada" de utilizar este documental para extender su mensaje a todo el mundo.

Por otro lado, lamentó que, a diferencia de lo que sucede en Estados Unidos, Europa no cuente con centros específicos para tratar esta patología, a excepción de Suecia, donde desde hace 30 años se dispone de unidades multidisciplinares que han logrado incrementar la esperanza de vida de los enfermos hasta los 70 años.

"El beso salado"
Un centenar de personas asistieron a la premier del documental dirigido por Borja Ramón Calvo. La película, que ya ha sido proyectada en Palma de Mallorca, Valencia, Madrid y Málaga, aborda por primera vez los efectos y la evolución de la fibrosis quística. Cuenta con las voces en off de Fernando Schwartz, Silke y Jorge Sanz, y con banda sonora de Chopin, Macaco, Manu Chao, The Thoma Brother Show y los Xeremiers de Son Roca. Comienza narrando la vida de Patxi Irigoyen, un joven navarro afectado por fibrosis quística, a quien se le deben transplantar los dos pulmones y que, a pesar de ello, quiere llevar una vida normal practicando su deporte favorito, que es subir a la montaña.

La película trata de reflejar la vida de varios afectados, algunos de ellos residentes en Baleares, quienes explican que a pesar de las limitaciones que les supone esta enfermedad, se puede continuar llevando una vida normal, siempre y cuando practiquen mucho deporte y acudan a las sesiones de rehabilitación. Asimismo, varios especialistas médicos, como el responsable del Servicio de Traumatología del Hospital Son Dureta, Bernat Tugores, apuntan que actualmente, la esperanza de vida para los afectados por esta patología se sitúa en los 40 años, lo que supone 10 más que en la década de los noventa.

Además, el documental refleja los avances que se han llevado a cabo en Suecia, donde se ha logrado que haya afectados que superan los 70 años, debido a que hace 30 años, se puso en marcha una unidad multidisciplinar que han incrementado la esperanza de vida de los enfermos.

Por otra parte, el documental contrapone los avances conseguidos en los últimos anos con el desconocimiento de esta enfermedad en el siglo XIX, narrando la historia del compositor y pianista Frederic Chopin, a quien se le diagnosticó tuberculosis, pese a que todos los indicios apuntan a que la causa de su muerte prematura fue la fibrosis quística.

Tras la presentación de "El beso salado" en la Fundación Gabarrón de Nueva York, el director subrayó que la proyección de su película en la ciudad de los rascacielos ha sido un sueno hecho realidad y expresó su satisfacción por la calurosa acogida que ha tenido el documental tras tres anos de lucha para que este proyecto fuera una realidad.

Calvo confió en que este documental, rodado entre 2005 y 2007, sirva como una herramienta para que los afectados por fibrosis quística sepan que hay un futuro y que pueden luchar contra esta enfermedad y que por otra parte, las personas que no padecen esta patología muestren una empatía por todas aquellas que si la han desarrollado.

NEUMOLOGÍA III
Día Nacional de la Fibrosis Quística
JANO.es · 23 Abril 2008 09:32

Como cada cuarto miércoles de abril, se celebra una nueva edición de esta jornada bajo el lema "Tú respiras sin pensar… yo sólo pienso en respirar"

Con motivo del Día Nacional de la Fibrosis Quística, que se celebra hoy 23 de abril, la Federación Española de Fibrosis Quística y la Sociedad Científica de FQ reivindican una atención especializada de los pacientes y la implantación del cribado neonatal y preimplantacional en todo el territorio nacional, para la mejora del diagnóstico.

Las citadas entidades recuerdan a la población que la fibrosis quística es la enfermedad genética más frecuente. Su incidencia en España es de un caso por de cada 2.500 nacimientos, siendo portadores sanos de la enfermedad una de cada 25 personas.

La fibrosis quística es una enfermedad crónica de origen genético que afecta a diferentes órganos del cuerpo, sobre todo pulmones y páncreas. Para mantener controlada la enfermedad, las personas afectadas necesitan un cuidado permanente con continuos tratamientos para las complicaciones pulmonares y digestivas, con controles periódicos en el hospital y una dedicación plena por parte de los pacientes y de su familia. La fibrosis quística hoy día no tiene curación, pero un diagnóstico precoz puede mejorar la calidad de vida y prolongar la esperanza de las personas afectadas.

En este contexto La Federación Española de Fibrosis Quística y la Sociedad Científica de FQ reivindican en este día a las autoridades sanitarias del Estado y de las comunidades autónomas que se establezca una mayor atención a todo lo relacionado con las mejoras de los tratamientos de esta enfermedad, así como la creación de unidades funcionales en todos los hospitales de referencia y la consolidación y el refuerzo de las ya existentes, dotándolas de más y mejores recursos, tanto materiales como humanos.

"Consideramos muy importante que se implante el diagnóstico neonatal y preimplantacional en todas las comunidades autónomas", declaran. Actualmente se está realizando en Castilla y León, Cataluña, Baleares, Galicia, Extremadura, Aragón, Madrid y Murcia, con unos resultados muy positivos de diagnóstico precoz que permiten iniciar los tratamientos más tempranamente y mejorar así la calidad de vida de todos estos niños con fibrosis quística. En Andalucía ya se lleva a cabo el diagnóstico genético preimplantatorio y se ha aprobado el Plan de Atención a Personas Afectadas por Enfermedades Raras, por el cual se ha incluido la fibrosis quística como una de las patologías que se detectarán a través de la prueba del talón.

"Necesitamos que se dediquen más recursos económicos y humanos –añaden-, no sólo para mejorar la asistencia que reciben los enfermos, sino también para que la investigación básica y clínica tenga el apoyo que se merece; ya que, a pesar de contar con un amplio aval en la comunidad científica, estas investigaciones se encuentran con trabas que retrasan los avances terapéuticos imprescindibles para lograr curar esta enfermedad.

Diagnóstico precoz
Se estima que en España hay de 1,5 a 2 millones de personas portadoras del gen de la fibrosis quística. Los especialistas explican que se trata de un problema hereditario que precisa de genes defectuosos del padre y de la madre para desarrollarse y cuyo riesgo de transmisión al feto en tales circunstancias es del 25%. Por ello, los expertos consideran de suma importancia conseguir un diagnóstico precoz mediante la sistematización de una prueba a tal efecto en todos los recién nacidos. El cribado de diagnóstico a los recién nacidos ya se realiza en algunas autonomías, se prevé llevar a cabo en el resto de comunidades próximamente.

El diagnóstico temprano "ofrece la ventaja de que así los afectados podrán recibir un tratamiento óptimo desde las primeras semanas de la vida y se evitarían las secuelas derivadas de diagnósticos tardíos", afirma el Dr. Nicolás Cobos, especialista en fibrosis quística y miembro de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), quien recuerda que este es un problema de salud muy serio, toda vez que las personas que nacen con esta enfermedad, desarrollan con el tiempo una insuficiencia respiratoria que en muchos casos les lleva a la muerte a una edad por lo general temprana (en torno a los 40 años) a no ser que sea factible realizar un trasplante de pulmón.

El test de diagnóstico precoz se basa en la determinación de la tripsina inmunorreactiva en la sangre del recién nacido, aprovechando la muestra que se obtiene al tercer día de la vida para detectar otras dos enfermedades (la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congénito). "Cuando el análisis de la tripsina nos indica la posibilidad de que el niño padezca la enfermedad, se confirma o descarta el diagnóstico efectuando un estudio genético y un análisis del sudor, ya que estos pacientes se caracterizan por tener un sudor excesivamente rico en cloro y sodio", explica este médico, con una larga experiencia en la Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística del "Hospital Universitario Vall d'Hebron" de Barcelona. Esta prueba se realiza ya en algunas comunidades autónomas, si bien la opinión de este experto es que debería generalizarse en todo el país.

Tratamiento
Hoy por hoy la fibrosis quística es incurable, recuerdan los expertos. La única alternativa es un trasplante bipulmonar, aunque una medicación adecuada, una correcta nutrición y técnicas como la fisioterapia pueden mejorar considerablemente el pronóstico y la calidad de vida del paciente. Actualmente existen técnicas, tanto bioquímicas como genéticas, que permiten detectar y diagnosticar la enfermedad en un estadio muy precoz y asintomático, a través de programas de detección precoz, facilitando la aplicación de tratamientos de carácter paliativo que mejoran la calidad y la cantidad de vida de los recién nacidos.

Según el Dr. Cobos, "gracias a los tratamientos actuales la enfermedad ha evolucionado de tal manera que actualmente el 50 % de los afectados son adultos, cuando hace algunos años era impensable que llegaran a esta edad". Asimismo, el Dr. Cobos dice que "en los últimos años ha aumentado la esperanza de vida de estos pacientes, debido al mayor conocimiento de la fibrosis quistica, la aplicación de nuevos tratamientos y la detección precoz de los casos mediante el cribado neonatal".

Por otro lado, las últimas investigaciones realizadas han despertado la esperanza de curación. Entre ellas destaca la terapia génica, aunque los resultados obtenidos, por el momento, no han sido concluyentes. Estudios realizados en Estados Unidos, Reino Unido y Francia estaban encaminados a introducir el gen capaz de corregir la anomalía mediante vectores virales (virus) y no virales (liposomas). El tratamiento fue ampliamente tolerado, pero se comprobó que los beneficios eran transitorios. El experimento no cuajó, pero, a pesar de todo, la terapia génica aún no se ha desechado y se espera que permita, en un futuro, la curación de la enfermedad.

Con más esperanza si cabe, pacientes, especialistas y familiares miran hacia una nueva vía de investigación, conocida como terapia farmacológica. "El objetivo de esta nueva terapia -señala el Dr. Nicolás Cobos- es la reparación de la proteína que codifica el gen dañado mediante medicamentos que estimulen su producción. Con ello, se evitaría la obstrucción de las glándulas y se frenaría el deterioro pulmonar".

NEUMONOLOGÍA IV
Disminuye la fibrosis quística debido al diagnóstico prenatal
JANO.es · 28 Febrero 2008 15:07

Un estudio norteamericano indica que la cifra de casos en el período 2003-2006 es la mitad que en el período 1999-2002

Un trabajo publicado en el último número de "The New England Journal of Medicine", firmado por investigadores del New England Newborn Screening Program de la Universidad de Massachusetts (Estados Unidos), muestra que la incidencia de la fibrosis quística está disminuyendo debido a la implantación de programas de cribado prenatal.

Desde 1999, el estado de Massachusetts ofrece el cribado universal para la detección de la fibrosis quística. Por otro lado, de forma independiente, existen desde 2002 en Estados Unidos recomendaciones para el cribado de portadores adultos de los genes causantes de la enfermedad.

El cribado neonatal identifica a los recién nacidos con riesgo de la enfermedad y asegura que estos niños son remitidos para evaluación diagnóstica y cuidados adecuados en caso de que sean necesarios.

Los autores compararon los datos recogidos en dos períodos de tiempo: 1999-2002 y 2003-2006. Señalan que el número de niños nacidos con fibrosis quística se ha reducido a la mitad de un período a otro. Además, entre los nacidos con la enfermedad, son muchos menos los que presentan dos copias de la mutación delta F508, asociada a una forma más grave de fibrosis quística.

"Nuestras observaciones de que son manos los niños que nacen ahora con fibrosis quística –y en particular que son menos los que tienen un genotipo grave- representan un reto adicional para que los investigadores desarrollen nuevos tratamientos", escriben los autores.

En opinión de los investigadores, la gradual implementación de la recomendación de ofrecer cribado preconcepcional y prenatal a la hora de identificar portadores de la fibrosis quística ha conducido a disminuir el número de niños nacidos con la enfermedad, sobre todo del tipo más graves.
New England Journal of Medicine 2008;358:973-974

NEUMOLOGÍA V
Enzimas implicadas en la fibrosis quística
JANO.es y agencias · 03 Diciembre 2007 12:10

Investigadores alemanes descubren que niveles elevados de proteasas en los pulmones de los afectados provocan el funcionamiento anómalo de los neutrófilos

Los niveles elevados de proteasa en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística desactivan las células inmunitarias, lo que explica por qué los pacientes con esta enfermedad no pueden eliminar las infecciones de sus pulmones, según un estudio realizado por médicos del Hospital Infantil de Munich (Alemania). El hallazgo, que se publican en la edición digital de "Nature Medicine", también sugiere una posible terapia para fomentar la eliminación de las bacterias en estos enfermos.

Las personas con fibrosis quística presentan altos niveles de interleucina 8 (IL-8) en sus pulmones. En su funcionamiento normal, la IL-8 desencadena la eliminación bacteriana a través de células inmunitarias denominadas neutrófilos, pero los pulmones de pacientes con fibrosis quística a menudo son invadidos por estas bacterias, a pesar de la presencia de altas cantidades de neutrófilos pulmonares. De alguna forma, estas células de los pacientes de fibrosis quística no funcionan como deberían.

Los investigadores, observaron que IL-8 activa los neutrófilos al unirse a un receptor de citocina denominado CXCR1. Los pacientes con fibrosis quística tienen niveles elevados anormales de proteasas en los pulmones, así como altos niveles de la IL-8 activadora de neutrófilos. Esta alta actividad de la proteasa explica tanto el funcionamiento defectuoso de los neutrófilos como los altos niveles de IL-8 en los pulmones de estos pacientes.

Las proteasas se adhieren al receptor CXCR1, desactivando la actividad de eliminación de bacterias de los neutrófilos al hacer que las células no respondan ante IL-8. Mientras, el fragmento del receptor unido estimula la secreción posterior de IL-8 en las células epiteliales de los pulmones al interactuar con la proteína receptor similar a toll 2.

Los autores también descubrieron que los pacientes de fibrosis quística que reciben cuatro semanas de una terapia de inhalación con alfa 1 antitripsina, un inhibidor de las proteasas, redujo la cantidad de bacterias Pseudomonas aeruginosa en su esputo, lo que correlaciona con una mayor capacidad de los neutrófilos para eliminar bacterias, el restablecimiento de CXCR1 de la superficie de los neutrófilos y las menores cantidades del fragmento del receptor soluble en los pulmones de los pacientes de fibrosis quística.
Nature Medicine 2007;doi:10.1038/nm1690
Ludwig-Maximilians-Universität München