EPIGENÉTICA: GEN TARBP2 y tumores

ONCOLOGÍA - INVESTIGACIÓN
Una mutación genética está presente en un 25% de cánceres determinados
JANO.es · 16 Febrero 2009 14:39

La alteración descubierta por el equipo de Manel Esteller inactiva el gen TARBP2 y se produce tanto en casos hereditarios de la enfermedad como en cánceres esporádicos

Investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO), dirigidos por el Dr. Manel Esteller, han descrito una alteración del gen TARBP2, que está presente en el 25% de los tumores de colon, estómago y útero de la ruta mutadora.

Este gen es clave en la regulación de muchos otros genes al tratarse del que fabrica los microARN, pequeñas moléculas de ácido ribonucleico (ARN) que actúan como interruptores de la expresión genética. El estudio se publica en “Nature Genetics”.

Según el Dr. Esteller director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge-ICO, “es la primera vez que se demuestra la existencia de alteraciones en un gen de la cadena de montaje de los microARN estudiando un número elevado de tumores humanos”.

Este investigador afirma que la mutación descubierta inactiva el gen TARBP2 y se produce tanto en casos hereditarios de la enfermedad como en cánceres esporádicos. Explicó que “las células que poseen esta alteración presentan una actividad aberrante de muchos otros genes debido a que TARBP2 actúa a modo de guardia de tráfico, regulando la actividad posterior de muchos otros genes”.

El gen es responsable de controlar a miles de otros genes en la célula, al ser clave en la maquinaria de producción de los microARN. Estas moléculas están formadas por pequeñas moléculas de ribonucleotidos que uniéndose a otros genes, como si de imanes se trataran, bloquean la actividad de numerosos genes de las células.

La mutación ha sido hallada en alrededor de un 25% de casos de cáncer de colon, estómago y útero de un subtipo especial. En este grupo de tumores, que se caracteriza por poseer un defecto en la reparación de pequeños errores del ADN, la progresión de la enfermedad es debida a su gran facilidad para generar mutaciones.

En este sentido, explican los investigadores, existe un síndrome genético hereditario denominado síndrome de Lynch o cáncer de colon hereditario no polipósico, en el que la presencia de mutaciones de este gen ha sido también demostrada por el Dr. Esteller.

“Es probable que la presencia de mutaciones en el gen sea sólo la punta del iceberg que sobresale en la superficie del océano y que, por debajo de su línea de flotación, existen muchas más mutaciones en genes productores y eliminadores de microARN que contribuyen al desarrollo del cáncer”, añadió.

El hallazgo de los investigadores podría ser de utilidad para predecir qué tumores van a ser más sensibles a unos nuevos fármacos todavía en desarrollo que estimulan la producción de microARN. Dijo que la presencia de la mutación en el gen “podría permitir distinguir entre células sensibles y resistentes a estos agentes”.
Nature Genetics 2009;doi:10.1038/ng.317

GENÉTICA - INVESTIGACIÓN
Primer mapa del metiloma humano
JANO.es · 17 Diciembre 2008 11:36
Investigadores españoles, liderados por Manel Esteller, publican en "Cell" uno de los primeros mapas de las modificaciones químicas del ADN

El grupo de investigación dirigido por Manel Esteller, investigador ICREA y director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (Idibell)-Instituto Catalán de Oncología (ICO), publica en "Cell" uno de los primeros mapas de las modificaciones químicas que experimenta el material genético de las células.

Los científicos han analizado la metilación, un tipo de modificación química, en células sanas y en las de diferentes enfermedades.

El estudio muestra cómo una metilación anómala puede comportar el bloqueo de la expresión de genes que deberían protegernos contra el cáncer o hacer que los cromosomas se vuelvan frágiles y aparezcan patologías. También se demuestra que las alteraciones epigenéticas, a pesar de haberse descubierto en tumores humanos, pueden encontrase en otras enfermedades como el Alzheimer, la arteriosclerosis y patologías autoimmunes.

Hacia el epigenoma humano
La obtención de los primeros genomas humanos completos supusieron un gran avance en el conocimiento del esqueleto molecular del ADN. Sin embargo, la simple secuencia de ADN no explica la gran complejidad de las funciones biológicas de los diferentes tejidos y órganos del cuerpo humano, ni la gran cantidad de enfermedades que pueden afectarlos. Es necesaria la existencia de un nivel adicional de regulación del genoma y de desregulación en caso de enfermedad.

Uno de estos niveles adicionales lo explica la epigenética, la disciplina que estudia las modificaciones químicas que experimenta el ADN y las proteínas que lo regulan. De la misma forma que pasó con los proyectos para obtener el genoma humano, actualmente existen iniciativas impulsadas por múltiples países para obtener el epigenoma gumano completo. Éste es un objetivo aún más laborioso y costoso que la secuenciación del genoma, ya que mientras cada persona dispone de un solo genoma, tiene como mínimo 150 tipos diferentes de epigenoma, uno por cada tipo celular (neurona, linfocito, fibroblasto, etc.).

La metilación aberrante
Los investigadores liderados por el Dr. Esteller han recogido en el artículo de "Cell" el conocimiento adquirido en su grupo de investigación y en laboratorios colaboradores para obtener el primer esbozo del epigenoma humano en lo que se refiere a la metilación del ADN.

La metilación es una modificación que altera ligeramente la secuencia de ADN; en concreto, es un proceso químico que une un grupo metil en la secuencia de ADN que conforma un gen y hace que se inactive. Es como introducir una tilde en un sitio incorrecto de la palabra que hace cambiar su significado.

El estudio demuestra que todos los cromosomas de la célula pueden sufrir alteraciones de la metilación del ADN. Estas alteraciones pueden comportar el bloqueo de la expresión de genes que deberían protegernos contra el cáncer o hacer que los cromosomas se vuelvan frágiles y aparezcan patologías.

También se demuestra como la metilación aberrante del ADN puede afectar genes clásicos o secuencias de ADN descubiertas recientemente conocidas como microRNAs. Finalmente, se confirma que las alteraciones epigenéticas, a pesar de haberse descubierto en tumores humanos, pueden encontrase en otras enfermedades como el Alzheimer, la arteriosclerosis y patologías autoinmunes.

Como un mapa mundi del siglo XV
El mapa del epigenoma humano proporcionado por los investigadores españoles es como una cartografía molecular, "como un mapa mundi elaborado justo después del descubrimiento de América. Por lo tanto, aún falta mucha investigación para determinar los perfiles precisos de los continentes que forman el epigenoma humano y posteriormente utilizarlos para un mejor tratamiento de las enfermedades humanas", señalan.
Cell 2008;135:1144 (PDF)

ONCOLOGÍA
Descubierta una alteración epigenética que origina las metástasis
JANO.es · 29 Agosto 2008 09:25
El estudio ha sido realizado por el Grupo de Epigenética del CNIO, que dirige Manel Esteller, y se publica en "Proceedings of the National Academy of Sciences"


La aparición de metástasis es la causa del 90% de las muertes de pacientes con cáncer. De ahí que tratar de comprender los mecanismos que originan el proceso metastático sea uno de los principales objetivos de la investigación del cáncer. Se trata de un proceso que requiere una concatenación de diferentes pasos antes de que las células del tumor primario invadan tejidos vecinos y acaben diseminándose por todo el organismo.

Entre los primeros tejidos que reciben esta migración celular y en los que se forman metástasis se encuentran los ganglios linfáticos que rodean al tumor. El equipo del investigador Manel Esteller, jefe de Grupo de Epigenética del Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publica en "Proceedings of the National Academy of Sciences" un mecanismo que explica cómo las células tumorales se escapan desde su lugar original a los ganglios linfáticos.

Los investigadores del CNIO han descubierto que las células tumorales presentan la pérdida de actividad de unas pequeñas moléculas denominadas microRNAs, que en las células sanas se encargan de frenar el crecimiento y división celular, así como de fijarlas en su tejido correspondiente. En el desarrollo del cáncer estos microRNAs dejan de producirse debido a que grupos químicos metilo bloquean su expresión, por lo que la célula empieza a dividirse frenéticamente, se despega de su sustrato y migra a estructuras vecinas, como los ganglios linfáticos, y a órganos lejanos. Los microRNAs que deberían realizar la función de supresión de metástasis y están alterados en estos pacientes son miR-148a, miR-34b/c y miR-9.

Los hallazgos descritos en el artículo tienen una posible doble aplicación práctica. En primer lugar, el estudio de la metilación anómala de los microRNAs descubiertos podría ser utilizada como un biomarcador para predecir el riesgo de tener metástasis cuando se produce el diagnóstico de cáncer y, de este modo, poder determinar el manejo clínico más adecuado del paciente. Además, podrían tener también una posible aplicación en el tratamiento de estos pacientes. "Actualmente -explica Manel Esteller- se dispone de fármacos que son capaces de eliminar los grupos metilos anómalos, por lo que cabe la posibilidad de que puedan ser utilizados para devolver la actividad a estos microRNAs que poseen funciones inhibidoras de metástasis. No obstante, hablamos todavía de posibilidades, ya que será necesario realizar estudios clínicos traslacionales internacionales y multicéntricos para confirmar ambos extremos".
PNAS 2008;doi/10.1073/pnas.0803055105