Maurizio Scaltritia,b,1, Pieter J. Eichhorna,b,1, Javier Cortésa, Ludmila Prudkinc, Claudia Aurac, José Jiménezc, Sarat Chandarlapatyd,e, Violeta Serraa, Aleix Prata, Yasir H. Ibrahima, Marta Guzmána, Magui Gilia, Olga Rodrígueza, Sonia Rodríguezc, José Péreza, Simon R. Greenf, Sabine Maig, Neal Rosend,e, Clifford Hudise, and José Baselgaa,b,h,2
+ Author Affiliations
Departments of aMedical Oncology and
cMolecular Pathology, Vall d'Hebron Institute of Oncology, 08035 Barcelona, Spain;
bDivision of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02114;
dProgram in Molecular Pharmacology and Chemistry and
eBreast Cancer Medicine Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065;
fCyclacel, Ltd., Dundee DD15JJ, United Kingdom;
gManitoba Institute of Cell Biology, Winnipeg, MB, Canada R3E 0V9; and
hFaculty of Medicine, Universitat Autonoma de Barcelona, 08193 Barcelona, Spain
Edited by Carlos L. Arteaga, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, and accepted by the Editorial Board January 28, 2011 (received for review October 25, 2010)
↵1M.S. and P.J.E. contributed equally to this work.
Abstract
Clinical benefits from trastuzumab and other anti-HER2 therapies in patients with HER2 amplified breast cancer remain limited by primary or acquired resistance. To identify potential mechanisms of resistance, we established trastuzumab-resistant HER2 amplified breast cancer cells by chronic exposure to trastuzumab treatment. Genomewide copy-number variation analyses of the resistant cells compared with parental cells revealed a focal amplification of genomic DNA containing the cyclin E gene. In a cohort of 34 HER2+ patients treated with trastuzumab-based therapy, we found that cyclin E amplification/overexpression was associated with a worse clinical benefit (33.3% compared with 87.5%, P < 0.02) and a lower progression-free survival (6 mo vs. 14 mo, P < 0.002) compared with nonoverexpressing cyclin E tumors. To dissect the potential role of cyclin E in trastuzumab resistance, we studied the effects of cyclin E overexpression and cyclin E suppression. Cyclin E overexpression resulted in resistance to trastuzumab both in vitro and in vivo. Inhibition of cyclin E activity in cyclin E-amplified trastuzumab resistant clones, either by knockdown of cyclin E expression or treatment with cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors, led to a dramatic decrease in proliferation and enhanced apoptosis. In vivo, CDK2 inhibition significantly reduced tumor growth of trastuzumab-resistant xenografts. Our findings point to a causative role for cyclin E overexpression and the consequent increase in CDK2 activity in trastuzumab resistance and suggest that treatment with CDK2 inhibitors may be a valid strategy in patients with breast tumors with HER2 and cyclin E coamplification/overexpression. Footnotes 2To whom correspondence should be addressed. E-mail: jbaselga@partners.org.
Author contributions: M.S., P.J.E., and J.B. designed research; M.S., P.J.E., J.C., L.P., C.A., J.J., V.S., A.P., Y.H.I., M. Guzmán, M. Gili, O.R., and S.R. performed research; S.R.G. and S.M. contributed new reagents/analytic tools; M.S., P.J.E., J.C., L.P., C.A., J.J., S.C., V.S., A.P., Y.H.I., J.P., N.R., C.H., and J.B. analyzed data; and M.S., P.J.E., and J.B. wrote the paper.
Conflict of interest statement: S.R.G. is an employee of Cyclacel, Ltd.
This article is a PNAS Direct Submission. C.L.A. is a guest editor invited by the Editorial Board.
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Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients — PNAS
ONCOLOGÍA
Identificado un gen responsable de la resistencia al tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo
JANO.es · 21 Febrero 2011 12:24
Ha sido hallado por investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología de Barcelona y del Massachusetts General Hospital Cancer Center de Boston, que publican sus resultados en “Proceedings of the National Academy of Sciences”.
El grupo de investigación liderado por el Dr. Josep Baselga ha identificado la relación entre la sobreexpresión de un gen –la ciclina E- y la resistencia al trastuzumab, fármaco utilizado en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. Los resultados de este estudio podrían traducirse en un tratamiento mejorado capaz de evitar que las pacientes, con este subtipo de cáncer, desarrollen resistencia al tratamiento.
Este estudio, realizado a caballo entre el Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) en Barcelona y el Massachusetts General Hospital Cancer Center (MGH-CC) de Boston , se publica en la prestigiosa revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS).
Varios factores han mejorado las cifras de supervivencia del cáncer de mama durante la última década: su detección precoz, un seguimiento más exhaustivo de las pacientes y, sobre todo, la tipificación del tumor en tres grandes subtipos según patrones moleculares (receptores hormonales positivos, HER2 positivos o ausencia de ambos). Esta clasificación en diferentes subtipos ha permitido el desarrollo clínico de tratamientos específicos y más eficaces para cada uno de ellos. A pesar de este avance, todavía existen pacientes que no responden de la forma esperada o bien dejan de responder. Uno de los subtipos más agresivos y con mayor propensión a la metástasis se caracteriza molecularmente por la sobreexpresión del receptor de membrana HER2 y afecta aproximadamente a un 20% de las pacientes con cáncer de mama. El fármaco más estudiado y usado en la práctica clínica contra este subtipo tumoral es trastuzumab, un anticuerpo diseñado para unirse específicamente a una región extracelular del receptor HER2. Este fármaco mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. La gran ventaja de las terapias dirigidas es que afectan primordialmente a las células tumorales, por lo que sus efectos secundarios son más atenuados si se comparan con los de la quimioterapia convencional. Sin embargo, el beneficio clínico de trastuzumab y otras terapias dirigidas contra HER2 se ve limitado por la existencia de resistencias, ya sean primarias o adquiridas.
En el laboratorio del Dr. Baselga, tanto en Barcelona como en Boston, se ha desarrollado un modelo celular con el objetivo de identificar posibles mecanismos de resistencia a trastuzumab mediante la exposición crónica al tratamiento. El estudio ha precisado de la coordinación de diversos equipos, como son los investigadores básicos y traslacionales, médicos especialistas en patología y oncología así como la colaboración de la industria farmacéutica. Este trabajo en común ha conllevado el desarrollo de una nueva técnica para cuantificar los niveles de ciclina E en células tumorales. Los resultados obtenidos representan un ejemplo de validación de una diana molecular en modelos celulares y animales, que se asocia a resistencia a la terapia de pacientes HER2 positivo y que propone una terapia mejorada para este subgrupo de pacientes.
Mediante un análisis comparativo del ADN genómico de las células tumorales resistentes frente a las células tumorales sensibles, se identificó la existencia de una amplificación del gen de la ciclina E, una proteína involucrada en la progresión del ciclo celular. Una vez identificada dicha amplificación en el modelo celular ha sido necesario determinar su presencia en tumores HER2 positivos para saber si, realmente, se trataba de la causa de estas resistencias o era un hallazgo sin relación.
Para analizar el papel de la ciclina E en la resistencia a trastuzumab, explica el Dr. Maurizio Scaltriti, investigador de este grupo y primer firmante del trabajo junto con el Dr. Eichhorn, “se han estudiado los efectos de la modulación de la ciclina E en las células de cáncer de mama HER2 positivas, por ejemplo, se ha inducido la expresión de ciclina E en células tumorales sensibles lo que ha provocado una resistencia a trastuzumab”. Por el contrario, sigue el Dr. Scaltriti, “la inhibición de la actividad de la ciclina E en las células resistentes, ya sea mediante la disminución de su expresión o mediante la inhibición farmacológica, ha conllevado una disminución de la proliferación de estas células, un aumento de la muerte celular y por lo tanto una mejor respuesta al tratamiento”. Para confirmar los resultados celulares se ha realizado un experimento similar en un modelo tumoral animal en el que se ha inhibido la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina E (CDK2) en tumores resistentes, evidenciándose así la posibilidad de atacar estos tumores farmacológicamente. Finalmente, se ha corroborado que los resultados obtenidos en el laboratorio también se observaban en las pacientes. Las conclusiones, según el Dr. Scaltriti, son contundentes: “la amplificación y sobreexpresión de ciclina E se ha detectado en aproximadamente un tercio de las pacientes HER2 positivas. En un grupo de pacientes con coexpresión de HER2 y ciclina E el tratamiento con trastuzumab tiene un beneficio clínico reducido, es decir, sólo un 33,3% de las pacientes responde al tratamiento frente a 87,5% de respuesta en el grupo HER2 positivo sin sobreexpresion de ciclina E. La presencia de ciclina E implica también una menor supervivencia libre de progresión de la enfermedad (6 meses frente a 14 meses, si no hay ciclina E).
Los resultados del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO apuntan a un claro papel causal entre la sobreexpresión de ciclina E y la resistencia a trastuzumab. Esto sugiere que el bloqueo de la actividad de la ciclina E con inhibidores de CDK2 (la enzima regulada por la ciclina E) pueda ser una estrategia efectiva en pacientes con tumores de mama HER2 positivos y sobreexpresión de ciclina E. Entre los objetivos actuales del grupo está confirmar los resultados en nuevas series de pacientes para reunir las evidencias necesarias que permitan promover un ensayo clínico que incorpore los inhibidores de CDKs en aquellas pacientes que sobreexpresen ciclina E.
PNAS 2011, doi:10.1073/pnas.1014835108
Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients — PNAS
Proceedings of the National Academy of Sciences
Proceedings of the National Academy of Sciences
Vall d'Hebron Instituto de Oncología
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