TMEM106B regulates progranulin levels and the penetrance of FTLD in GRN mutation carriers — Neurology

TMEM106B regulates progranulin levels and the penetrance of FTLD in GRN mutation carriers

1. N. Finch, MS*,
2. M.M. Carrasquillo, PhD*,
3. M. Baker, BSc*,
4. N.J. Rutherford, BSc,
5. G. Coppola, MD,
6. M. DeJesus-Hernandez, BS,
7. R. Crook, BSc,
8. T. Hunter, BS,
9. R. Ghidoni, PhD,
10. L. Benussi, PhD,
11. J. Crook, PhD,
12. E. Finger, MD,
13. K.J. Hantanpaa, MD,
14. A.M. Karydas, BA,
15. P. Sengdy, BS,
16. J. Gonzalez,
17. W.W. Seeley, MD,
18. N. Johnson, PhD,
19. T.G. Beach, MD,
20. M. Mesulam, MD,
21. G. Forloni, PhD,
22. A. Kertesz, MD,
23. D.S. Knopman, MD,
24. R. Uitti, MD,
25. C.L. White III, MD,
26. R. Caselli, MD,
27. C. Lippa, MD,
28. E.H. Bigio, MD,
29. Z.K. Wszolek, MD,
30. G. Binetti, MD,
31. I.R. Mackenzie, MD,
32. B.L. Miller, MD,
33. B.F. Boeve, MD,
34. S.G. Younkin, MD, PhD,
35. D.W. Dickson, MD,
36. R.C. Petersen, MD,
37. N.R. Graff-Radford, MBBCh, FRCP (Lond),
38. D.H. Geschwind, MD, PhD and
39. R. Rademakers, PhD

+ Author Affiliations

1. From the Departments of Neuroscience (N.F., M.M.C., M.B., N.J.R., M.D.-H., R.C., T.H., J.C., J.G., S.G.Y., D.W.D., R.R.) and Neurology (R.U., Z.K.W., N.R.G.-R.), Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Department of Neurology (G.C., D.H.G.), The David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles; Proteomics Unit and NeuroBioGen Lab-Memory Clinic (R.G., L.B., G.B.), IRCCS “Centro S. Giovanni di Dio-Fatebenefratelli,” Brescia, Italy; Department of Clinical Neurological Sciences (E.F., A.K.), University of Western Ontario, London, Ontario, Canada; Department of Pathology and Alzheimer's Disease Center (K.J.H., C.L.W.), University of Texas Medical Center, Dallas; Department of Neurology (A.M.K., W.W.S., B.L.M.), University of California, San Francisco; Division of Neurology (P.S.), University of British Columbia, Vancouver, Canada; Cognitive Neurology & Alzheimer Disease Center (N.J., M.M., E.H.B.), Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL; Banner Sun Health Research Institute (T.G.B.), Sun City, AZ; Department of Neuroscience (G.F.), Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milan, Italy; Department of Neurology (D.S.K., B.F.B., R.C.P.), Mayo Clinic, Rochester, MN; Department of Neurology (R.C.), Mayo Clinic, Scottsdale, AZ; Department of Neurology (C.L.), Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA; and Department of Pathology and Laboratory Medicine (I.R.M.), University of British Columbia, Vancouver, Canada.

1. Address correspondence and reprint requests to Dr. Rosa Rademakers, Department of Neuroscience, Mayo Clinic College of Medicine, 4500 San Pablo Road, Jacksonville, FL 32224 Rademakers.rosa@mayo.edu

1. ↵* These authors contributed equally to this work.

Abstract

Objectives: To determine whether TMEM106B single nucleotide polymorphisms (SNPs) are associated with frontotemporal lobar degeneration (FTLD) in patients with and without mutations in progranulin (GRN) and to determine whether TMEM106B modulates GRN expression.

Methods: We performed a case-control study of 3 SNPs in TMEM106B in 482 patients with clinical and 80 patients with pathologic FTLD–TAR DNA-binding protein 43 without GRN mutations, 78 patients with FTLD with GRN mutations, and 822 controls. Association analysis of TMEM106B with GRN plasma levels was performed in 1,013 controls and TMEM106B and GRN mRNA expression levels were correlated in peripheral blood samples from 33 patients with FTLD and 150 controls.

Results: In our complete FTLD patient cohort, nominal significance was identified for 2 TMEM106B SNPs (top SNP rs1990622, pallelic = 0.036). However, the most significant association with risk of FTLD was observed in the subgroup of GRN mutation carriers compared to controls (corrected pallelic = 0.0009), where there was a highly significant decrease in the frequency of homozygote carriers of the minor alleles of all TMEM106B SNPs (top SNP rs1990622, CC genotype frequency 2.6% vs 19.1%, corrected precessive = 0.009). We further identified a significant association of TMEM106B SNPs with plasma GRN levels in controls (top SNP rs1990622, corrected p = 0.002) and in peripheral blood samples a highly significant correlation was observed between TMEM106B and GRN mRNA expression in patients with FTLD (r = −0.63, p = 7.7 × 10−5) and controls (r = −0.49, p = 2.2 × 10−10).

Conclusions: In our study, TMEM106B SNPs significantly reduced the disease penetrance in patients with GRN mutations, potentially by modulating GRN levels. These findings hold promise for the development of future protective therapies for FTLD.

Footnotes

* FTLD
frontotemporal lobar degeneration

GWAS
genome-wide association study

SNP
single nucleotide polymorphism

TDP
TAR DNA-binding protein

* Received July 28, 2010.
* Accepted September 29, 2010.

* Copyright © 2010 by AAN Enterprises, Inc.

TMEM106B regulates progranulin levels and the penetrance of FTLD in GRN mutation carriers — Neurology




NEUROLOGÍA
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Un gen protege frente a demencia en personas con alto riesgo

JANO.es y agencias · 27 Diciembre 2010 11:46

Puede contrarrestar el efecto de una mutación genética que predispone a la degeneración lobular frontotemporal.


Investigadores de la Clínica Mayo de Florida (Estados Unidos) han identificado un gen que puede contrarrestar el efecto de una mutación genética que predispone a la aparición de un tipo particular de demencia conocida como degeneración lobular frontotemporal (DLFT), según publican en Neurology.

La implicación de la mutación de la proteína progranulina en el desarrollo de esta dolencia ya se había identificado en estudios previos, si bien en esta ocasión se ha observado que cuando estos pacientes también heredan dos copias de una variante específica del gen TMEM106B se retrasa la aparición de la enfermedad e incluso no llega a desarrollarse.

“Este fue un hallazgo inesperado, pero muy emocionante porque sugiere que si se conoce cómo actúa esta variante del TMEM106B se podría abrir una nueva vía para el desarrollo de un agente que protege contra esta demencia”, ha explicado la autora del estudio, la neurocientífica Rosa Rademakers.

El estudio dio continuidad a los primeros hallazgos realizados por la Universidad de Pennsylvania (Estados Unidos), que ya apuntaban que la presencia de este gen podía ser determinante para impedir la aparición de esta dolencia.

Para ello, analizaron el genoma de un nuevo grupo de pacientes para identificar la variante del TMEM106B, incluyendo 82 pacientes con mutaciones de la progranulina y otros 562 sin mutación.

Encontraron que los individuos con una mutación progranulina que también hereda dos copias del alelo protector TMEM106B no desarrollan esta demencia “o lo hacen a una edad mucho más tarde de lo habitual, que normalmente es en torno a los 60 años”, explica Rademakers.

De hecho, según explican, es probable que la TMEM106B afecte los niveles de progranulina y, “por lo tanto, trabaje específicamente en personas con la mutación de esta proteína”, para lo que proponen también estudiar los niveles en el cerebro a fin de confirmar esta relación.


► Neurology 2010;WNL.0b013e31820a0e3b
TMEM106B regulates progranulin levels and the penetrance of FTLD in GRN mutation carriers — Neurology

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