DNA Damage-Mediated Induction of a Chemoresistant Niche - Cell (2010); Volume 143, Issue 3, Pages 355-366

DNA Damage-Mediated Induction of a Chemoresistant Niche
Luke A. Gilbert1 and Michael T. Hemann1,


1 The Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

Received 25 November 2009; revised 31 March 2010; accepted 24 September 2010. Published: October 28, 2010. Available online 28 October 2010.

Summary
While numerous cell-intrinsic processes are known to play decisive roles in chemotherapeutic response, relatively little is known about the impact of the tumor microenvironment on therapeutic outcome. Here, we use a well-established mouse model of Burkitt's lymphoma to show that paracrine factors in the tumor microenvironment modulate lymphoma cell survival following the administration of genotoxic chemotherapy. Specifically, IL-6 and Timp-1 are released in the thymus in response to DNA damage, creating a “chemo-resistant niche” that promotes the survival of a minimal residual tumor burden and serves as a reservoir for eventual tumor relapse. Notably, IL-6 is released acutely from thymic endothelial cells in a p38-dependent manner following genotoxic stress, and this acute secretory response precedes the gradual induction of senescence in tumor-associated stromal cells. Thus, conventional chemotherapies can induce tumor regression while simultaneously eliciting stress responses that protect subsets of tumor cells in select anatomical locations from drug action.

Highlights
► Lymphoma cells in the thymus are protected from genotoxic chemotherapy ► DNA damage induces an acute p38-dependent release of prosurvival factors ► Paracrine signaling by IL-6 and Timp1 leads to survival of a residual tumor burden ► Inhibition of cytokine-induced signaling potentiates chemotherapeutic efficacy

Author Keywords: HUMDISEASE; MOLNEURO

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ONCOLOGÍA
Descubren dónde se ocultan las células madre que causan recurrencia en algunos cánceres
JANO.es y agencias · 29 Octubre 2010 09:03

El hallazgo, cuyos resultados se publican en ‘Cell’, abre una vía de estudio para conseguir evitar esta recurrencia.



Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts en Cambridge, Estados Unidos, han descubierto en ratones con linfoma que un pequeño número de células del cáncer escapan a la quimioterapia al ocultarse en el timo, un órgano donde las células inmunes maduran. Los resultados del trabajo, que abre una vía de estudio para evitar la recurrencia del cáncer, se publican en la revista Cell.

Dentro del timo, las células cancerígenas están sumergidas en factores de crecimiento que las protegen de los efectos de los fármacos. Estas células son probablemente el origen de los tumores recurrentes.

Según explica Michael Hemann, responsable del estudio, "una terapia anticancerígena de éxito necesita incluir un componente que elimine las células tumorales, así como un componente que bloquee las señales de prosupervivencia. Las terapias actuales contra el cáncer fallan al dirigirse a esta respuesta de supervivencia".

En su estudio, los investigadores trataron a ratones con linfoma con doxorubicina, un fármaco utilizado para tratar una amplia variedad de cánceres, incluyendo los de la sangre. Descubrieron que durante el tratamiento, las células que cubren los vasos sanguíneos liberan citoquinas, pequeñas proteínas que influyen en las respuestas inmunes y el desarrollo celular.

Aunque se desconoce el mecanismo exacto, los investigadores creen que los daños en el ADN inducidos por la quimioterapia provocan que las células de los vasos sanguíneos lancen una respuesta de estrés que suele proteger a las células progenitoras, las células inmaduras que pueden convertirse en diferentes tipos de células de la sangre. Esta respuesta de estrés incluye la liberación de citoquinas como la interleuquina-6, que promueve la supervivencia celular.

"En respuesta al estrés ambiental, la respuesta física es proteger a las células privilegiadas de esa área, como por ejemplo las células progenitoras. Estos mecanismos son asimilados por las células tumorales, en respuesta a las terapias del cáncer de primera línea que utilizamos", explica Hemann.

Microambiente tumoral
El descubrimiento supone la primera vez que los científicos han observado una señal protectora evocada por la quimioterapia en el área alrededor del tumor, conocido como microambiente tumoral. "Es completamente inesperado que los fármacos promuevan una respuesta de supervivencia. El impacto de los factores de supervivencia locales suele no considerarse cuando se administra la quimioterapia, menos aún que pueda inducir señales de pro-supervivencia", añade el investigador.

Aunque debe comprobarse aún si los resultados se pueden trasladar a los humanos, el descubrimiento sugiere varias posibles dianas farmacológicas, incluyendo la IL-6 y una proteína llamada Bcl2, que se activa mediante IL-6 y dice a las células que deben mantenerse vivas.

A pesar de que los investigadores observaron este efecto protector sólo en el timo, creen que deberían existir otras áreas protegidas donde las células tumorales se ocultan, como la médula ósea.

El descubrimiento podría ayudar a explicar por qué los tumores que se han extendido a otras partes del organismo antes de su detección son más resistentes a la quimioterapia, ya que podrían haber asimilado algún sistema de protección de las citoquinas para ayudarles a sobrevivir a los efectos de los fármacos.

Cell (2010); Volume 143, Issue 3, Pages 355-366
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WSN-51BGW8R-8&_user=4845034&_coverDate=10/29/2010&_alid=1518994338&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=search&_origin=search&_zone=rslt_list_item&_cdi=7051&_sort=d&_docanchor=&view=c&_ct=4&_acct=C000000593&_version=1&_urlVersion=0&_userid=4845034&md5=57f9527d03c5ce872c5c3ec23a8a1836&searchtype=a


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