Access : Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer|[rsquo]|s disease : Nature

Nature 467, 95-98 (2 September 2010) | doi:10.1038/nature09325; Received 13 September 2009; Accepted 5 July 2010

Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease

Gen He1, Wenjie Luo1, Peng Li2, Christine Remmers1, William J. Netzer1, Joseph Hendrick2, Karima Bettayeb1, Marc Flajolet1, Fred Gorelick3,4, Lawrence P. Wennogle2 & Paul Greengard1

1.Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, 1230 York Avenue, New York, New York 10065, USA
2.Intra-Cellular Therapies, Inc., Audubon Biomedical Science and Technology Park, 3960 Broadway, New York, New York 10032, USA
3.Department of Internal Medicine and Cell Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut 06520, USA
4.VA Connecticut Healthcare, 333 Cedar Street, New Haven, Connecticut 06520, USA
Correspondence to: Paul Greengard1 Email: greengard@rockefeller.edu


Top of pageAbstractAccumulation of neurotoxic amyloid-β is a major hallmark of Alzheimer’s disease1. Formation of amyloid-β is catalysed by γ-secretase, a protease with numerous substrates2, 3. Little is known about the molecular mechanisms that confer substrate specificity on this potentially promiscuous enzyme. Knowledge of the mechanisms underlying its selectivity is critical for the development of clinically effective γ-secretase inhibitors that can reduce amyloid-β formation without impairing cleavage of other γ-secretase substrates, especially Notch, which is essential for normal biological functions3, 4. Here we report the discovery of a novel γ-secretase activating protein (GSAP) that drastically and selectively increases amyloid-β production through a mechanism involving its interactions with both γ-secretase and its substrate, the amyloid precursor protein carboxy-terminal fragment (APP-CTF). GSAP does not interact with Notch, nor does it affect its cleavage. Recombinant GSAP stimulates amyloid-β production in vitro. Reducing GSAP concentrations in cell lines decreases amyloid-β concentrations. Knockdown of GSAP in a mouse model of Alzheimer’s disease reduces levels of amyloid-β and plaque development. GSAP represents a type of γ-secretase regulator that directs enzyme specificity by interacting with a specific substrate. We demonstrate that imatinib, an anticancer drug previously found to inhibit amyloid-β formation without affecting Notch cleavage5, achieves its amyloid-β-lowering effect by preventing GSAP interaction with the γ-secretase substrate, APP-CTF. Thus, GSAP can serve as an amyloid-β-lowering therapeutic target without affecting other key functions of γ-secretase.

1.Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, The Rockefeller University, 1230 York Avenue, New York, New York 10065, USA
2.Intra-Cellular Therapies, Inc., Audubon Biomedical Science and Technology Park, 3960 Broadway, New York, New York 10032, USA
3.Department of Internal Medicine and Cell Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut 06520, USA
4.VA Connecticut Healthcare, 333 Cedar Street, New Haven, Connecticut 06520, USA
Correspondence to: Paul Greengard1 Email: greengard@rockefeller.edu
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NEUROLOGÍA
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Un fármaco anticancerígeno podría ser clave en futuras terapias para el Alzheimer
JANO.es y agencias · 02 Septiembre 2010 10:17

Una investigación sugiere que el imatinib mesilato puede reducir la producción de beta-amiloide, una proteína que se acumula en el cerebro de estos enfermos.

Investigadores de la Universidad de Rockefeller, Estados Unidos, han descubierto una proteína que fomenta el desarrollo de la enfermedad del Alzheimer a través de la producción de la proteína beta-amiloide, una de las moléculas implicadas en este trastorno neurodegenerativo. El equipo sugiere, en el mismo estudio, que el anticancerígeno imatinib mesilato podría abrir una vía al desarrollo de nuevas terapias para tratar la enfermedad, según explican en un artículo publicado en Nature.

En la enfermedad de Alzheimer, la proteína beta-amiloide se acumula en el cerebro y hace que las células nerviosas se debiliten y mueran. Los fármacos diseñados para eliminar las placas de beta-amiloide necesitan entrar en el cerebro y destruirlas sin atacar a las células cerebrales sanas. En este estudio se explica que los tratamientos modelados sobre el imatinib mesilato podrían ser la solución a este problema.

Este fármaco tiene la capacidad de unirse a una proteína que desencadena la producción de placas beta-amiloides. La investigación muestra que esta proteína, denominada GSAP, aumenta en gran medida y de forma selectiva la producción de beta-amiloide. GSAP funciona a través de un mecanismo que implica sus interacciones con la gamma-secretasa, una enzima que corta la proteína precursora amiloide, una gran molécula que se produce de forma natural en el cuerpo y que se encuentra en muchos tipos de células diferentes.

Así, los investigadores demuestran que GSAP estimula la producción de beta-amiloide en líneas celulares y que la reducción de GSAP reduce también la beta-amiloide.

Resultados esperanzadores
Los investigadores también examinaron, en un modelo de ratón, la acción de GSAP sobre el Alzheimer al desactivar el gen que codifica esta proteína. Para ello, utilizaron la interferencia de ARN y descubrieron que los niveles de beta-amiloide, así como el desarrollo de las placas, disminuían. Los estudios bioquímicos mostraron que el imatinib mesilato reduce la producción de beta-amiloide al unirse a GSAP y evitar la activación de la gamma-secretasa.
Sin embargo, la molécula de imatinib mesilato no cruza la barrera cerebral sanguínea, aunque los investigadores creen que será posible diseñar fármacos dirigidos a GSAP, pero que no tengan esta limitación.

Según explica Paul Greengard, Premio Nobel 2000 en Medicina por su investigación sobre la comunicación neuronal y responsable del estudio, los fármacos anti-amiloides representan un método válido para tratar la enfermedad de Alzheimer, pero su incapacidad para acumularse en el cerebro ha limitado su utilidad. "El desarrollo de componentes que funcionan como Glivec (imatinib mesilato), pero que tienen la capacidad de traspasar la barrera cerebral sanguínea y que se dirigen a GSAP podrían revolucionar el tratamiento de esta enfermedad", concluye Greengard.


Nature 467, 95-98 (2 September 2010); doi:10.1038/nature09325
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