Nuevos tratamientos para psoriasis y artritis psoriásica

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Nuevos biológicos
Nuevos tratamientos para psoriasis y artritis psoriásica
Las cuatro nuevas terapias incluyen dos anticuerpos monoclonales bloqueadores del factor de necrosis tumoral, certolizumab y golimumab y dos anticuerpos monoclonales anti p40, IL/12 y 23, ustekinumab y ABT-874.
Dres. Mariya Rozenblit y Mark Lebwohl
Dermatologic Therapy, vol 22, 2009, 56-60

Desarrollo:

El desarrollo de terapias biológicas que tienen como target partes específicas del sistema inmune ha cambiado drásticamente el tratamiento de la artritis psoriásica y psoriasis en los últimos 5 años, y las nuevas terapias biológicas prometen seguir esa tendencia. Dejando la mayoría del sistema inmnune intacto, éstas terapias proveen expectativa para tratamientos más seguros y efectivos. Las cuatro nuevas terapias incluyen dos anticuerpos monoclonales bloqueadores del factor de necrosis tumoral, certolizumab y golimumab y dos anticuerpos monoclonales anti p40, IL/12 y 23, ustekinumab y ABT-874. Sólo estudios a largo plazo nos dirán si se completa la premisa de eficacia y seguridad, pero estudios tempranos proveen suficiente información para destacar los beneficios tempranos de éstas drogas.

La psoriasis es una enfermedad de la piel inflamatoria, inmunomediada que afecta aproximadamente el 2.2% de los adultos de Estados Unidos. Se caracteriza por inflamación, sobreproducción de queratinocitos y disminución de la diferenciación epidérmica, la enfermedad deteriora significativamente la calidad de vida del paciente. Los síntomas de prurito, irritación física, dolor, afectan negativamente la habilidad de los pacientes de realizar tareas en las que usen las manos, en dormir y en las obligaciones de trabajo. Los pacientes con psoriasis tienen incremento de ansiedad, depresión y pobre imagen de sí mismo.
Los pacientes con psoriasis también pueden desarrollar artritis psoriásica. En los pacientes con psoriasis se estima una prevalencia de artritis psoriásica del 6-39%. Una forma de artritis inflamatoria crónica y progresiva, artritis psoriásica se presenta como edema de la articulación, inflamación y eritema. La detección temprana es crucial para prevenir el daño articular, el subdiagnóstico artritis psoriásica es relativo, considerando que estudios recientes sugieren que el 40% de los individuos con psoriasis no reciben tratamiento. Sin tratamiento, los pacientes con artritis psoriásica pueden desarrollar inflamación persistente, daño articular progresivo, limitaciones físicas, y incapacidad. Los estudios sugieren que los pacientes con artritis psoriásica tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular.

Terapias convencionales para psoriasis

Existen diferentes opciones de tratamiento para la psoriasis y artritis psoriásica. En psoriasis leve las terapias tópicas incluyen corticoides tópicos, análogos de vitamina D3, retinoides, tar, ácido salicílico, inhibidores de la calcineurina y ditranol. Las opciones de tratamiento para artritis psoriásica leve incluyen AINES, inyecciones de corticoides intrarticulares y terapias físicas. Sin embargo, éstos tratamientos no inhiben el daño articular estructural. Para psoriasis moderada a severa se utilizan tratamientos de fotoquimioterapia y tratamientos sistémicos como ciclosporina, metotrexato y sulfasalazina. Los dos últimos se utilizan para el tratamiento de artritis psoriásica también. La sulfasalazina es relativamente inefectiva para artritis psoriásica, aunque beneficia a algunos pacientes. El metotrexato es efectivo en controlar los síntomas y signos de artritis psoriásica, pero no previene la progresión radiográfica de la enfermedad articular. Estas drogas se asocian con efectos adversos. La toxicidad potencial de médula ósea y hepática limita el uso de metotrexato. Los biológicos como alefacept, adalimumab, etanercept, infliximab evitan algunas de las toxicidades asociadas con las terapias orales para la psoriasis.

Nuevos bloqueadores TNF-alfa

Un nuevo anticuerpo humano TNF-alfa, gotimumab, ha demostrado mejorar significativamente los signos y síntomas de artritis psoriásica. En un estudio placebo-controlado, aleatorizado fase III (n=405), el 40.4% de los pacientes que recibieron golimumab 50 mg lograron un PASI 75 luego de dos semanas comparado con el 2.5% de los pacientes que recibieron placebo. La eficacia del tratamiento duró por 52 semanas y fue bien tolerado. Las reacciones en el sitio de inyección fueron raras, ocurriendo en el 4.8% de los pacientes recibiendo golimumab y en el 2.7% de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos severos incluyeron un caso de cáncer de próstata y dos casos de carcinoma de células basales. Se detectaron anticuerpos anti golimumab en sólo el 4.6% de los pacientes.

Debido a que golimumab es un bloqueador TNF-alfa, algunos pacientes no deberían usarlo. El tratamiento no es recomendado en pacientes con infecciones serias, enfermedades desmielinizantes o falla cardíaca severa. En estudios previos se ha demostrado el desarrollo o exacerbación de enfermedades desmielinizantes, como esclerosis múltiple con el uso de agentes bloqueadores del TNF-alfa.

El TNF- alfa es necesario para el desarrollo de respuesta inmune granulomatosa, se debe realizar test cutáneo para tuberculosis previo al tratamiento con golimumab y debía repetirse anualmente. Si el test cutáneo es positivo, se debe realizar una placa de tórax y se debe tratar a los pacientes con profilaxis con isoniazida para tuberculosis latente o para tuberculosis activa. Se debe evitar las vacunas vivas durante el tratamiento.

Está en marcha el estudio de un nuevo bloqueador TNF-alfa el certolizumab. El compuesto se une al TNF-alfa y previene la unión a receptores de superficie celular. Como certolizumab no contiene región Fc, a diferencia de infliximab y adalimumab, no fija complemento. Ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn moderada a severa que no han respondido a terapias convencionales.

Un ensayo fase II doble ciego aleatorizado (n=36) encontró que el 50% de los pacientes con artritis reumatoidea recibiendo 20 mg/kg de certolizumab tenían los criterios del Colegio Americano de Reumatología del 50% de mejoría (ACR50) luego de 4 semanas comparado con cero pacientes recibiendo placebo. La eficacia y seguridad de certolizumab fue similar a la del infliximab y adalimumab. Los efectos adversos más comunes fueron cefalea, infecciones del tracto respiratorio y urinario y raramente incremento de los anticuerpos antinucleares. A diferencia de etanercept e infliximab, el certolizumab no induce reacciones en el sitio de inyección ni desarrollo de anticuerpos doble cadena ADN. Aunque no hay datos publicados de su eficacia en artritis psoriásica, debido a su mecanismo de acción, es probable que tenga beneficios similares y efectos adversos como los demás bloqueadores TNF-alfa.

Nuevos anticuerpos anti- IL-12/IL-23

Las nuevas terapias biológicas para el tratamiento de la psoriasis incluyen anticuerpos contra IL-12 y contra IL-23. La IL-12, es un heterodímero que consiste en dos subunidades p40 y p35, que se liberan de células presentadoras de antígeno y dirige la diferenciación de células T naive a helper tipo 1 (Th1), que secreta IL-2, interferon gama, y FNT-alfa, IL-23, un miembro de la IL-12, es un puente disulfuro complejo de p19 y p40 y causa la diferenciación de células T naive en células Th17, que secretan IL-17 e IL-22. El locus del gen receptor de IL-23 ha sido identificado como un gen susceptible para enfermedad de Crohn. Una variante del gen receptor de IL-23 está incrementado en controles comparado con los pacientes con psoriasis y se postula que le confiere un efecto protector contra la psoriasis. Los anticuerpos específicos para la subunidad IL-12p40, que previene la interacción con IL-12RB1, han demostrado disminuir las citoquinas Th1, quemoquinas, e IL-12/IL-23. En un estudio de 18 pacientes con psoriasis vulgar moderada a severa estaba reducida la expresión de IFN-gama, quemoquinas (IP-10, MCP-1, IL-8), IL12p40 y expresión de ARN m de IL-23p19 en casi todos los pacientes 2 semanas después de la administración de una dosis de anti-IL-12p40. Doce de 18 pacientes lograron al menos el 75% de mejoría del PASI basal durante un periodo de 16 semanas de evaluación. Los estudios en fase I evaluaron la seguridad de ustekinumab, un anticuerpo monoclonal contra IL-12p40, reportó sólo eventos adversos y disminución transitoria variable de células T CD4+. Los estudios han reportado que el incremento a 4 dosis semanales de 90 mg dosis resultó en que el 81% de los pacientes logró un PASI 75 luego de 12 semanas.

Se condujo un estudio fase II de un segundo anticuerpo monoclonal contra la molécula p40 de la IL-12 e IL-23. El anticuerpo se conoce como ABT-874. Ciento ochenta pacientes eran asignados a uno de los seis grupos de tratamiento: el primer grupo recibió una inyección subcutánea de 200 mg de ABT-874; el segundo grupo recibió 100 mg subcutáneos cada dos semanas por 12 semanas; el tercer grupo recibió 200 mg/semana por 4 semanas; el cuarto grupo recibió 200 mg cada dos semanas por 12 semanas; el quinto grupo recibió 200 mg/semana por 12 semanas; y el sexto grupo se trató con placebo. A la semana 12, el 63% de los pacientes tratados con una sóla inyección de 200 mg de ABT-874 lograron un PASI 75. El PASI 75 se logró a la semana 12 en al menos el 93% de los pacientes en cada tratamiento excepto en el grupo placebo, en el cual sólo el 3% logró PASI 75. El evento adverso más común fue la reacción en el sitio de inyección y el evento adverso infeccioso más común fue nasofaringitas (12%) e infección del tracto respiratorio superior (10%). No hubo eventos infecciosos serios.

Se condujo un ensayo fase III en 766 pacientes para establecer la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en el tratamiento de psoriasis. Los pacientes recibieron 45 mg de ustekinumab, 90 mg de ustekinumab, o placebo. El grupo placebo realizaba un cross over para recibir ustekinumab a la semana 12. Las inyecciones se administraban subcutáneamente en la visita basal, semana 4, y cada 12 semanas posteriormente. A la semana 12, el 67% de los pacientes que recibieron la dosis de 45 mg y el 66% de los que recibieron 90 mg lograron un PASI 75 comparado con el 3% de los tratados con placebo. A la semana 40, los pacientes que lograron un PASI 75 se aleatorizaban nuevamente para continuar el tratamiento con ustekinumab o recibir placebo. Hubo una recurrencia gradual de la enfermedad en aquellos pacientes aleatorizados para recibir placebo pero sin episodios de rebrote de psoriasis. Los eventos adversos fueron similares en los grupos ustekinumab y placebo. El evento adverso más común fue la nasofaringitas, y fueron raros los eventos adversos serios. El estudio sugirió que el tratamiento puede resultar efectivo por al menos 1 año cuando el ustekinumab es administrado cada 12 semanas.

Se realizó un ensayo fase III en 1230 pacientes que habían sido tratados con ustekinumab 45 mg, 90 mg o placebo en la semana 0, 4 y cada 12 semanas posteriormente. A la semana 28, aquellos pacientes que habían logrado el 50% de mejoría del PASI, pero menos del 75%, se realeatorizaron incrementando la frecuencia de la dosis cada 8 semanas o continuar la dosis cada 12 semanas. Se mantenían las dosis de 45 mg y 90 mg. A la semana 12, se notó una mejoría del 75% del PASI en el 66.7% de los pacientes recibiendo una dosis de 45 mg, 75.7% de los pacientes recibiendo 90 mg y 3.7% de los pacientes recibiendo placebo.

A la semana 52, en los respondedores parciales que incrementaron las inyecciones subcutáneas a 90 mg cada 8 semanas, el 68.8% logró un PASI 75 comparado con el 33.3% de los que continuaron con la dosis cada 12 semanas. El incremento de la frecuencia de dosis en respondedores parciales que estaban tratados con 45 mg no resultó en una mejoría significativa adicional.

Los eventos adversos reportados durante la porción placebo-control del estudio no mostraron ninguna diferencia entre los pacientes tratados con placebo o con ustekinumab, ni deferencias en efectos adversos serios en los 3 brazos del estudio.
El ustekinumab ha mostrado una mejoría significativa en la respuesta cutánea y calidad de de vida de los pacientes con artritis psoriásica.

¿Qué aporta éste articulo a la práctica dermatológica?

La introducción de las terapias biológicas en psoriasis ha cambiado el manejo de la artritis psoriásica. Existen tratamientos para prevenir la destrucción articular demostrado por el bloqueo de la progresión radiográfica de la enfermedad articular. Este beneficio se ha demostrado en estudios de 6 meses o mayores de bloqueadores TNF-alfa.

Los nuevos agentes bloqueadores IL-12/IL-23 ayudan en el control sintomático de la psoriasis, pero se requieren de estudios más largos con estudios radiológicos previos a la determinación del impacto en la destrucción articular.
♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello

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