FDA Approves New Drug Treatment for Type 2 Diabetes

FDA NEWS RELEASE
For Immediate Release: July 31, 2009

Media Inquiries: Karen Riley, 301-796-4674, karen.riley@fda.hhs.gov
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA

FDA Approves New Drug Treatment for Type 2 Diabetes
The U.S. Food and Drug Administration today approved Onglyza (saxagliptin), a once-daily tablet to treat Type 2 diabetes in adults. The medication is intended to be used with diet and exercise to control high blood sugar levels.

The hormone insulin keeps blood sugar (glucose) levels within a narrow range in people who don’t have diabetes. People with Type 2 diabetes are either resistant to insulin or do not produce enough insulin to maintain normal blood sugar levels.

Onglyza is in a class of drugs known as dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors which stimulate the pancreas to make more insulin after eating a meal.

“Keeping blood sugar levels in adequate control is essential to the good health of the 24 million people in the United States with Type 2 diabetes,” said Mary Parks, M.D., director of the Division of Metabolism and Endocrinology Products in the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. “High blood sugar levels can cause blurry vision and excessive urination and eventually result in such serious conditions as kidney and eye disease.”

The most common side effects observed with Onglyza are upper respiratory tract infection, urinary tract infection, and headache. Other side effects include allergic-like reactions such as rash and hives.

Approval of Onglyza was primarily based on the results of eight clinical trials. The application seeking FDA approval was submitted before December 2008 when the agency recommended that manufacturers of new diabetes drugs carefully design and evaluate their clinical trials for cardiovascular safety. Although Onglyza was not associated with an increased risk for cardiovascular events in patients who were mainly at low risk for these events, the FDA is requiring a postmarket study that will specifically evaluate cardiovascular safety in a higher risk population.

Onglyza is manufactured by Bristol-Myers Squibb Co. of Princeton, N.J., and marketed by Bristol-Myers and AstraZeneca Pharmaceuticals LP, of Wilmington, Del.

CIENCIAS MÉDICAS NEWS: Directorio de Documentos editados en JULIO 2009

DIRECTORIO DE DOCUMENTOS de JULIO 2009

Desde su creación el 10 de enero de 2009, el BLOG ha recibido 41.700 consultas (31/07/2009 al mediodía de Argentina). Agradezco a todos los anónimos que buscan en estas páginas contenidos científicos fehacientes, lo cual se transfiere a la calidad de las fuentes que los proveen.
Agradezco a las FUENTES: Agencia Europea de Medicamentos, Food and Drug Administration-USA, National Institute of Health, USA; CDC, USA; AHRQ, USA; NGC, USA; Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas, IntraMed, El HOSPITAL (USA), EL MÉDICO INTERACTIVO (España), JANO.es/Elsevier (España), DIARIO MÉDICO (España), y a todas las instituciones del Gobierno de los Estados Unidos de Norteamérica, que nos aportan diariamente con información altamente calificada.
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Peligros de la rápida puesta en marcha de la vacunación frente a la gripe A(H1N1)

VACUNAS
Peligros de la rápida puesta en marcha de la vacunación frente a la gripe A(H1N1)
JANO.es · 31 Julio 2009 13:35

Un editorial en ‘Lancet’ recuerda que la rapidez en la aprobación podría hacer pasar por alto los requisitos de seguridad y eficacia habituales


Según un editorial publicado en el último número de la revista The Lancet (2009;374:358), los países deberían seguir una estricta vigilancia de la evolución de los efectos de la vacuna de la gripe A(H1N1) una vez comenzada la campaña de vacunación, ya que la rapidez de su aprobación podría hacer pasar por alto los requisitos de seguridad y eficacia habituales.

Los autores del editorial explican que el pasado 7 de julio, el Grupo de Asesoramiento Estratégico de Expertos sobre Inmunización de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó el uso de la vacuna formulada con adyuvantes de aceite en agua y virus vivos atenuados para ayudar a aumentar el suministro global de vacunas –sin olvidar que, además, estos métodos mejoran la protección frente a posibles variantes del virus.

Sin embargo, los autores señalan que existen signos de que Estados Unidos podría no seguir esta recomendación. Según declaraciones de Jesse Goodman, jefe científico y comisario adjunto de la Food & Drugs Administration (FDA) estadounidense, “el uso de adyuvantes estaría supeditado si fuera necesario o claramente beneficioso”. Así, el editorial señala al respecto que “Estados unidos deben apoyar el uso de métodos para ahorrar dosis y evitar el agotamiento de un suministro de vacunas ya de por sí reducido”.

El texto también apunta que algunos temen que se repita el caso del brote de H1N1 de 1976 en Estados Unidos, cuando la vacunación masiva se asoció con complicaciones que detuvieron la campaña y llevaron a que se retirara la vacuna.

Por todo ello, el editorial concluye que “los países necesitan evaluar con cuidado los riesgos y beneficios de la aprobación rápida de una vacuna para el virus A/H1N1, especialmente dado que la enfermedad está siendo leve hasta el momento y la mayoría de pacientes se recuperan por completo. Deben también asegurar que disponen de mecanismos para la vigilancia posterior a su salida al mercado antes de que se ponga en marcha la vacunación”.
The Lancet (2009;374:358)

OSELTAMIVIR: efectos secundarios (ISID / UK)

INFLUENZA, OSELTAMIVIR, NIÑOS, EFECTOS SECUNDARIOS - REINO UNIDO

Un comunicado de ProMED-mail

ProMED-mail es un programa de la
Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas

Fecha: 31 de julio, 2009
Fuente: ABC, España

[Editado por J. Torres]

Oseltamivir tiene efectos secundarios, tales como náuseas y pesadillas, en la mitad de los niños que lo toman, según se deduce de un estudio realizado en varias escuelas británicas y publicado en la revista «Eurosurveillance», dedicada a la extensión de la influenza A

Los datos de la investigación llevada a cabo por la Agencia de Protección de la Salud indican que hasta el 53 por ciento de los niños observados experimentaron al menos un efecto secundario cuando se les recetó el medicamento de modo preventivo en los meses de abril y mayo.

El estudio, realizado en tres escuelas de Londres y otra del suroeste de Inglaterra, mostró que de los 85 niños a los que se les suministró Tamiflu después de que a un alumno del colegio se le diagnosticara gripe A, 45 experimentaron uno o más efectos secundarios. Así, el 29 por ciento de ellos tuvo náuseas, que fue la molestia más común. El 20 por ciento tuvo dolores de estómago y el 12 por ciento problemas en el
sueño. Al menos uno de cada cinco tuvo un efecto secundario neuropsiquiátrico, como incapacidad de pensar claramente, pesadillas y conducta extraña.

Tanto el Ministerio de Sanidad como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para la Salud han insistido en que el Tamiflu es una medicina segura, cuyos beneficios en el tratamiento de los síntomas tempranos y en evitar serias posibles complicaciones son claramente superiores a los riesgos de efectos secundarios.
Comunicado por: Jaime R. Torres
-- ProMED-ESP
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El nervio glosofaríngeo del paciente estaba comprimido por la arteria cerebelosa postero-inferior.

Bartolomé Bejarano

Diariomedico.com
ESPAÑA
El nervio glosofaríngeo del paciente estaba comprimido por la arteria cerebelosa postero-inferior.
Una cirugía logra erradicar al instante una neuralgia glosofaríngea crónica
Un equipo de la Clínica Universidad de Navarra ha logrado erradicar un cuadro recidivante de dolor intenso crónico causado por neuralgia glosofaríngea debida a la compresión del nervio glosofaríngeo por la arteria cerebelosa postero-inferior. Gracias a un propcedimiento de descompresión microvascular, el dolor neurálgico desapareció tras la operación.

Redacción - Viernes, 31 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.


Una intervención quirúrgica ha conseguido erradicar, de un modo instantáneo tras la operación, un cuadro recidivante de dolor intenso que cursaba una paciente de forma crónica desde hace un año y medio. El dolor se localizaba en la parte interna de la boca, en la faringe y en el oído. Tras realizar diversas pruebas exploratorias, entre ellas una resonancia magnética, se diagnosticó una neuralgia glosofaríngea debida a la compresión del nervio glosofaríngeo por la arteria cerebelosa postero-inferior.

Para tratar el problema, Bartolomé Bejarano, especialista en Neurocirugía de la Clínica Universidad de Navarra, intervino a la paciente mediante una técnica quirúrgica denominada descompresión microvascular, "un procedimiento aplicable a cualquier nervio comprimido por una arteria o vena. Esta compresión provoca en el paciente cuadros paroxísticos de dolor, muy intensos, que se van repitiendo al hablar, al deglutir o, incluso, al tocarse".
La técnica quirúrgica empleada se aplica con mayor frecuencia para tratar casos de neuralgias del nervio trigémino, que afectan a una persona de cada 15.000, y cuya incidencia es entre 80 y 100 veces superior a la de la neuralgia glosofaríngea.

Causa del dolor
La paciente llegó a la Clínica Universidad de Navarra con el diagnóstico de neuralgia glosofaríngea ya comprobado en otro centro médico y que fue corroborado mediante resonancia magnética. La neuralgia se debía a la compresión del nervio glosofaríngeo por la arteria cerebelosa postero-inferior: "Se trata de un vaso muy importante que si se daña puede originar graves consecuencias, ya que irriga el tronco cerebral y el cerebelo".
En estos casos, la aparición repentina del dolor se produce debido a una variación en la fisonomía de los vasos sanguíneos. El proceso arteriosclerótico que sufren las arterias debido a la edad puede hacer cambiar su forma. "De este modo, como consecuencia de la arterioesclerosis, vasos que originariamente formaban un bucle pueden elongarse y empezar a comprimir un nervio próximo con el que antes no contactaban", describe Bejarano. De ahí que este cuadro clínico pueda aparecer en sujetos mayores de 50 años.

Técnica quirúrgica
El procedimiento de descompresión microvascular que aplicó el neurocirujano de la Clínica Universidad de Navarra comenzó con una craneotomía en la zona situada por detrás de la oreja izquierda (retrosigmoidea), consistente en una apertura del cráneo de 3 cm de diámetro, a través de la cual el cirujano accedió a la zona comprimida del nervio: "Disecamos el nervio y la arteria que lo comprimía y los separamos. Para ello, fue necesario retraer el bucle de la arteria".
Una vez separados, se implantó entre el vaso y el nervio glosofaríngeo una pequeña lámina de Gore-Tex, que evita que contacten de nuevo. El cirujano insiste en la importancia de conseguir que el vaso se mantenga retraído y separado del nervio para, de este modo, impedir de forma definitiva que vuelva a comprimir el nervio.

Alta resolución
La colocación de la capa de Gore-Tex es una medida de seguridad añadida. Para finalizar, se volvió a colocar el colgajo de cráneo extraído, fijándolo mediante tres microplacas que consiguieron que el hueso soldara sin problemas con el paso del tiempo. Toda la cirugía se practicó mediante un microscopio quirúrgico de última generación con alta resolución.
La intervención se prolongó durante casi cuatro horas y el postoperatorio resultó satisfactorio. Las primeras 24 horas se mantuvo a la paciente en la UCI. Al no presentar complicaciones se le ingresó en planta, donde permaneció hospitalizada durante seis días. Los especialistas concluyen que el cuadro de dolor neurálgico desapareció totalmente tras la operación, por lo que a la paciente se le pudo retirar, de forma paulatina, la totalidad de la medicación analgésica prescrita con anterioridad.


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FDA MedWatch - Coronary Dilatation Catheters

POWERSAIL Coronary Dilatation Catheters
Audience: Cardiovascular surgery healthcare professionals, hospital risk managers, surgical service supervisory staff

Abbott and FDA notified healthcare professionals of the national Class 1 recall of three lots of POWERSAIL Coronary Dilatation Catheters from United States distribution and one lot from international distribution as a result of four complaints that the distal shaft of the catheter exhibited damage. The damage may cause a leak of contrast material during use, which could lead to catheter functional failures and clinical consequences, including air embolism and myocardial infarction, which has the potential to lead to death.

Customers with questions or concerns should contact their Abbott Vascular Representative or call the company at 1-800-227-9902. Any adverse reactions experienced with the use of this product, and/or quality problems should also be reported to the FDA's MedWatch Adverse Event Reporting program online, by phone [1-800-332-1088], or by returning the postage-paid FDA Form 3500 by mail [to MedWatch, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20852-9787] or fax [1-800-FDA-0178].

Read the complete MedWatch 2009 Safety summary, including a link to the firm press release, at:

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm174608.htm

POWERSAIL Coronary Dilatation Catheters
Audience: Cardiovascular surgery healthcare professionals, hospital risk managers, surgical service supervisory staff

Abbott and FDA notified healthcare professionals of the national Class 1 recall of three lots of POWERSAIL Coronary Dilatation Catheters from United States distribution and one lot from international distribution as a result of four complaints that the distal shaft of the catheter exhibited damage. The damage may cause a leak of contrast material during use, which could lead to catheter functional failures and clinical consequences, including air embolism and myocardial infarction, which has the potential to lead to death.

Customers with questions or concerns should contact their Abbott Vascular Representative or call the company at 1-800-227-9902. Any adverse reactions experienced with the use of this product, and/or quality problems should also be reported to the FDA's MedWatch Adverse Event Reporting program online, by phone [1-800-332-1088], or by returning the postage-paid FDA Form 3500 by mail [to MedWatch, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20852-9787] or fax [1-800-FDA-0178].

[07/30/2009 - Press Release - Abbott]

Recall -- Firm Press Release
FDA posts press releases and other notices of recalls and market withdrawals from the firms involved as a service to consumers, the media, and other interested parties. FDA does not endorse either the product or the company.

Abbott Issues Voluntary Recall of POWERSAIL® Coronary Dilatation Catheters

Media:
Jonathon Hamilton
(408) 845-3491

Financial:
Tina Ventura
(847) 935-9390

FOR IMMEDIATE RELEASE - ABBOTT PARK, Ill. - July 28, 2009 - Abbott has conducted a voluntary recall of three lots of POWERSAIL® Coronary Dilatation Catheters from United States distribution and one lot from international distribution as a result of four complaints (one from each lot) that the distal shaft of the catheter exhibited damage. While the issue could be detected and avoided during the preparation for use of the product, it may cause a leak of contrast material during use, which could lead to catheter functional failures and clinical consequences, including air embolism and myocardial infarction, which has the potential to lead to death.

Abbott Vascular's sales representatives contacted all customers affected by this action and instructed them to cease use of any units from the part numbers and lot numbers listed below. All outstanding units are in the company's possession or are in transit. Patients who have already been treated are not affected by this action.

Product Designation Product Number Lot
Number Expiration Date
POWERSAIL® 3.25x18mm (U.S.) 1005524-18
7101051
09-2009

POWERSAIL® 4.0x8mm (CE) 1005726-08
7112051
10-2009

POWERSAIL® 2.75x18mm (U.S.) 1005522-18
8012151
12-2009

POWERSAIL® 3.25x8mm (U.S.) 1005524-08
8053061
04-2010

Three out of the four complaints of distal shaft damage resulted in no adverse patient effects. One complaint reported that the patient had evidence of a post-procedural myocardial infarction. Subsequently, the patient was reported to be doing well.

The United States Food and Drug Administration (FDA) has been apprised of this action, and it has classified this action as a Class I recall.

The POWERSAIL Coronary Dilatation Catheter is distributed for prescription use only to approved U.S. and international health care organizations. Affected devices can be identified by the part number and lot number combinations shown above.

Customers with questions or concerns should contact their Abbott Vascular Representative or call the company at 1-800-227-9902.

Any adverse reactions experienced with the use of this product, and/or quality problems should also be reported to the FDA's MedWatch Program by phone at 1-800-FDA-1088, by Fax at 1-800-FDA-0178, by mail at MedWatch, HF-2, FDA, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20852-9787, or on the MedWatch website at www.fda.gov/medwatch.

FDA MedWatch - Colchicine

Colchicine (marketed as Colcrys)
Audience: Rheumatological healthcare professionals

FDA notified healthcare professionals of the approval of the first single-ingredient oral colchicine product, Colcrys, for the treatment of familial Mediterranean fever (FMF) and acute gout flares and of two previously uncharacterized safety concerns associated with the use of colchicine. Oral colchicine has been used for many years as an unapproved drug with no FDA-approved prescribing information, dosage recommendations, or drug interaction warnings.

FDA analyzed safety data for colchicine from adverse events reported to the Agency, the published literature, and company-sponsored pharmacokinetic and drug interaction studies. This analysis revealed cases of fatal colchicine toxicity reported in certain patients taking standard therapeutic doses of colchicine and concomitant medications that interact with colchicine, such as clarithromycin. These reports suggest that drug interactions affecting the gastrointestinal absorption and/or hepatic metabolism of colchicine play a central role in the development of colchicine toxicity. Data submitted supporting the safety and efficacy of Colcrys in acute gout flares demonstrated that a substantially lower dose of colchicine was as effective as the higher dose traditionally used. Moreover, patients receiving the lower dose experienced significantly fewer adverse events compared to the higher dose.

Based on this information, FDA has included important safety considerations in the approved prescribing information to assure safe use of Colcrys and is providing background information, a data summary and recommendations in this alert.

Read the complete MedWatch Safety summary, including a link the the Information for Healthcare Professionals page with a data summary and patient management recommendations, at:

http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm174596.htm

Colchicine (marketed as Colcrys)Audience: Rheumatological healthcare professionals

[Posted 07/30/2009] FDA notified healthcare professionals of the approval of the first single-ingredient oral colchicine product, Colcrys, for the treatment of familial Mediterranean fever (FMF) and acute gout flares and of two previously uncharacterized safety concerns associated with the use of colchicine. Oral colchicine has been used for many years as an unapproved drug with no FDA-approved prescribing information, dosage recommendations, or drug interaction warnings.

FDA analyzed safety data for colchicine from adverse events reported to the Agency, the published literature, and company-sponsored pharmacokinetic and drug interaction studies. This analysis revealed cases of fatal colchicine toxicity reported in certain patients taking standard therapeutic doses of colchicine and concomitant medications that interact with colchicine, such as clarithromycin. These reports suggest that drug interactions affecting the gastrointestinal absorption and/or hepatic metabolism of colchicine play a central role in the development of colchicine toxicity. Data submitted supporting the safety and efficacy of Colcrys in acute gout flares demonstrated that a substantially lower dose of colchicine was as effective as the higher dose traditionally used. Moreover, patients receiving the lower dose experienced significantly fewer adverse events compared to the higher dose.

Based on this information, FDA has included important safety considerations in the approved prescribing information to assure safe use of Colcrys and is providing background information, a data summary and recommendations in this alert.

[07/30/2009 - Information for Healthcare Professionals - FDA]


Information for Healthcare Professionals: New Safety Information for Colchicine (marketed as Colcrys)


FDA ALERT [07/30/2009]: FDA has now approved the first single-ingredient oral colchicine product, Colcrys, for the treatment of familial Mediterranean fever (FMF) and acute gout flares. Oral colchicine has been used for many years as an unapproved drug with no FDA-approved prescribing information, dosage recommendations, or drug interaction warnings.
During the drug application review, FDA identified two previously uncharacterized safety concerns associated with the use of colchicine (marketed as Colcrys).

First, FDA analyzed safety data for colchicine from adverse events reported to the Agency, the published literature, and company-sponsored pharmacokinetic and drug interaction studies. This analysis revealed cases of fatal colchicine toxicity reported in certain patients taking standard therapeutic doses of colchicine and concomitant medications that interact with colchicine, such as clarithromycin. These reports suggest that drug interactions affecting the gastrointestinal absorption and/or hepatic metabolism of colchicine play a central role in the development of colchicine toxicity.

Second, data submitted supporting the safety and efficacy of Colcrys in acute gout flares demonstrated that a substantially lower dose of colchicine was as effective as the higher dose traditionally used. Moreover, patients receiving the lower dose experienced significantly fewer adverse events compared to the higher dose.

Based on this information, FDA is highlighting important safety considerations found in the approved prescribing information to assure safe use of Colcrys.

FDA recommends:

Healthcare professionals not use P-glycoprotein (P-gp) or strong CYP3A4 inhibitors in patients with renal or hepatic impairment who are currently taking colchicine.
Healthcare professionals consider a dose reduction or interruption of colchicine treatment in patients with normal renal and hepatic function if treatment with a P-gp or a strong CYP3A4 inhibitor is required.
Healthcare professionals prescribe the FDA-approved Colcrys dose for the treatment of acute gout flares: 1.2 mg followed by 0.6mg in 1 hour (total 1.8mg).
Healthcare professionals refer to Colcrys’ approved prescribing information for specific dosing recommendations and additional drug interaction information.
Patients review the Medication Guide for important safety information
This information reflects FDA’s current analysis of data available to FDA concerning this drug. FDA intends to update this sheet when additional information or analyses become available.
To report any unexpected adverse or serious events associated with the use of this drug, please contact the FDA MedWatch programusing the information at the bottom of this page.


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Additional Considerations for Healthcare Professionals

Be aware that there is now an FDA-approved single-ingredient colchicine product, Colcrys
Understand that the recommended dose of Colcrys (colchicine) for Familial Mediterranean Fever (FMF) and acute gout flares are different
Be aware that concomitant use of P-gp and strong CYP3A4 inhibitors may cause severe drug interactions with colchicine, including death
Evaluate patients’ underlying susceptibility for colchicine toxicity due to renal and hepatic impairment or age
Understand that concomitant use of colchicine and P-gp or strong CYP3A4 inhibitors is contraindicated in patients with renal or hepatic impairment.
Be aware that Colcrys has a Medication Guide and urge patients, their families, and caregivers to review the Medication Guide carefully
Inform patients who are taking colchicine to check with healthcare professionals before taking any new medicine
Information for patients, family members, and caregivers:

Understand that colchicine (Colcrys) is not a pain medication and should not be used for other causes of pain
Understand that life-threatening and fatal drug interactions can occur with Colcrys if it is given with certain medications. These interactions can occur even at prescribed Colcrys doses, and with medications that are given for a limited time, such as antibiotics
Review the Medication Guide that accompanies Colcrys.
Discuss with healthcare professionals all medications being taken and check with them before starting any new medications
Avoid consuming grapefruit and grapefruit juice while using colchicine
Pay close attention for any signs or symptoms of colchicine toxicity such as muscle weakness or pain, numbness or tingling in the fingers or toes, unusual bleeding or bruising, severe diarrhea or vomiting, feeling weak or tired, increased infections, and pale or gray color of the lips, tongue, or palms of hands. If any of these symptoms occur, seek medical attention right away
Background and Data Summary: Severe Drug Interactions
During the drug application review, FDA analyzed safety data for colchicine-related deaths described in the published literature, adverse events reported to FDA’s Adverse Event Reporting System (AERS), and company-sponsored pharmacokinetic and drug interaction studies. The analysis found 169 deaths associated with the use of oral colchicine.

Of the 169 deaths, 117 were not reported as overdoses; i.e., the majority of reported deaths had colchicine doses within the therapeutic range of less than or equal to 2 mg per day. The reported death cases did not contain information regarding patients’ renal or hepatic function. Sixty of the 117 reported deaths (51%) involved patients who were concomitantly using clarithromycin.* These reports suggest alterations in the pharmacokinetics of colchicine played a central role in the development of toxicity.

The pharmacokinetics of colchicine may be affected in several ways. The absorption of colchicine from the gastrointestinal tract is thought to be limited by the multidrug resistance efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). Additionally, colchicine is a substrate of intestinal and hepatic cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), which catalyzes demethylation of colchicine to inactive metabolites. Colchicine is primarily eliminated by hepatobiliary excretion through the stool. Renal excretion accounts for 10-20% of colchicine elimination in patients with normal renal function.

Consistent with the current understanding of colchicine metabolism, certain drugs increase the potential for colchicine toxicity via modulation of P-gp and CYP3A4 activity. Life-threatening and fatal drug interactions have been reported in patients treated with colchicine when P-gp and strong CYP3A4 inhibitors, particularly clarithromycin, were also being used. In the majority of cases, the doses of colchicine were within the therapeutic range.

Fatal and non-fatal cases of colchicine toxicity have also been reported in the literature with concomitant use of other CYP3A4 and P-gp inhibitors, such as cyclosporine, erythromycin, and calcium channel antagonists such as verapamil and diltiazem. Other examples of P-gp and strong CYP3A4 inhibitors include telithromycin, ketoconazole, itraconazole, HIV protease inhibitors, and nefazodone. Toxicity has also been reported in a patient who began to regularly consume a liter of grapefruit juice daily while being treated chronically with colchicine. Additionally, cases of myopathy and/or rhabdomyolysis in patients receiving colchicine have been reported with concomitant use of statins, fenofibrate/gemfibrozil, cyclosporine, or digoxin.

Based on this information, FDA concludes there is a risk for severe drug interactions in certain patients treated with colchicine and concomitant P-gp or strong CYP3A4 inhibitors. FDA recommends that P-gp or strong CYP3A4 inhibitors not be used in patients with renal or hepatic impairment who are currently taking colchicine. Furthermore, FDA recommends that healthcare professionals consider a dose reduction or interruption of colchicine in patients with normal renal and hepatic function if treatment with a P-gp or a strong CYP3A4 inhibitor is required. The FDA-approved prescribing information for Colcrys contains recommended dosage adjustments.

* The FDA approved prescribing information for clarithromycin (marketed as Biaxin, Biaxin Filmtab, Biaxin XL) was updated in 2005 and 2006 to include this warning: There have been post-marketing reports of colchicine toxicity with concomitant use of clarithromycin and colchicine, especially in the elderly, some of which occurred in patients with renal insufficiency. Deaths have been reported in some such patients.

Data Summary: Acute Gout

For the treatment of acute gout flares, medical texts typically recommend that patients take orally 1.2mg of colchicine followed by 0.6mg every hour until the flare resolves or until gastrointestinal toxicity occurs. However, adequate studies to determine the optimal dose of colchicine in acute gout flares have never been conducted. As part of the application for approval, the manufacturer of Colcrys submitted data from a clinical trial to evaluate the safety and efficacy of a low-dose regimen of oral colchicine for treatment of acute gout flares compared to the traditional high-dose regimen.

The trial was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of patients meeting American College of Rheumatology criteria for gout who were assigned to one of three treatment groups within 12 hours of a gout flare, as follows:

Group 1: high-dose colchicine (1.2 mg, then 0.6 mg hourly for 6 hours [4.8 mg total])
Group 2: low-dose colchicine (1.2 mg, then 0.6 mg in 1 hour [1.8 mg total] followed by 5 placebo doses hourly)
Group 3: placebo (2 capsules, then 1 capsule hourly for 6 hours).
The trial found that a statistically significantly greater proportion of patients in the low-dose (38%) and high-dose (33%) colchicine groups achieved a 50% reduction in pain in the target joint compared to placebo (16%). Additionally, the rate of gastrointestinal adverse events (diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain) was considerably lower in low-dose patients (26%) compared to high-dose patients (77%). In addition, there were no severe adverse events reported in low-dose patients compared to 10 reported in high-dose patients.

These findings suggest that prior use of high-dose colchicine may have exposed patients to increased toxicity with no greater efficacy than the low-dose regimen. Based on this trial, FDA recommends that healthcare professionals prescribe the approved Colcrys dose of 1.2mg at onset of acute gout flare followed by 0.6mg in 1 hour, for a total of 1.8mg, and carefully consider the need for additional subsequent dosing. Healthcare professionals should also monitor patients for signs and symptoms of colchicine toxicity.

ACTUALIZACIONES DOCUMENTALES

Informamos que el día 01 y 02 de agosto de 2009 se efectuará una actualización documental de infectología tomando como base las publicaciones del CDC-MMRW de los Estados Unidos de Norteamérica, así como se agregarán los contenidos habituales. Cerasale. Julio 30, 2009.-

Recrean la maquinaria replicadora de la gripe

Estructura final de la mini-RNP

Diariomedico.com
ESPAÑA
MODELO PARA TODAS LAS VARIANTES
Recrean la maquinaria replicadora de la gripe
Investigadores del CSIC han reproducido en laboratorio la maquinaria de multiplicación del virus de la gripe. Las conclusiones se publican en el último número de la revista PLoS Pathogens.

Redacción - Miércoles, 29 de Julio de 2009 - Actualizado a las 00:00h.

llave conceptual:
1. La estructura funciona como una maquinaria molecular automática, capaz de duplicarse por sí misma cuando está dentro de la célula infectada por el virus


Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha recreado en laboratorio la máquina molecular que emplea el virus de la gripe para duplicar y expresar su material genético, uno de los aspectos claves de su ciclo vital y, por tanto, del éxito de su infección. El trabajo aporta una nueva herramienta para que los científicos puedan realizar estudios estructurales y entender mejor los procesos de replicación y expresión génica del virus.

La investigación, que se publica en el último número de PLoS Pathogens, ha sido dirigida por los investigadores del CSIC Juan Ortín y Jaime Martín-Benito, del Centro Nacional de Biotecnología (del CSIC), en Madrid. Los autores se han servido de técnicas bioquímicas para crear la citada reproducción, que permitirá observar la maquinaria de replicación del virus con microscopia electrónica y, a su vez, profundizar en el conocimiento del virus. Hasta el momento esta maquinaria de replicación no podía observarse mediante microscopio electrónico debido a su flexibilidad.

El modelo desarrollado en el laboratorio, según ha explicado Martín-Benito, puede ser empleado para el análisis de todos los géneros y variantes del virus de la gripe, incluido el de la nueva gripe H1N1 y el de la gripe aviar H5N1.

Análisis complicado
¿Por qué resulta tan complicado el análisis del virus de la gripe? Este patógeno presenta una forma esférica, o ligeramente elongada, con un diámetro de unas 100 millonésimas de milímetro. Su material genético está formado por ocho segmentos de ARN, alojados en el corazón del virus: la nucleocápsida. Para replicarse, cada uno de estos fragmentos se encuentra asociado a cuatro proteínas diferentes, lo que da lugar a un complejo llamado ribonucleoproteína (RNP, en su acrónimo inglés), generando unas estructuras cerradas que se asemejan a la forma de un collar y que tienen gran flexibilidad. Es esa flexibilidad la que hasta la fecha había impedido estudios estructurales detallados.

Esta compleja estructura, como confirma la investigación, funciona como una maquinaria molecular automática, capaz de duplicarse por sí misma cuando se encuentra dentro de la célula infectada por el virus. Su función no es otra que la de producir una nueva generación de virus que saldrán de la célula dispuestos a extenderse a otros huéspedes.

La manera en que se replica el virus difiere de otros modelos, como el que emplea el virus del herpes, que usurpan la maquinaria de replicación de la célula a la que infectan para poder multiplicarse. "La manera de replicación, en cualquier caso, no condiciona la capacidad de infección ni la virulencia de los virus", ha puntualizado el investigador del CSIC.

Con este estudio, los equipos de Ortín y Martín-Benito buscaban comprender los procesos por los que se copia la información genética del virus y se expresan sus proteínas. "Conocer en profundidad ambos procesos puede contribuir al potencial desarrollo de inhibidores o activadores de proteínas que formen parte, eventualmente, de tratamientos", ha señalado Martín-Benito.

FDA Warns Consumers Not to Use Body Building Products Marketed as Containing Steroids or Steroid-Like Substances

Public Health Advisory: The FDA recommends that consumers should not use body building products marketed as containing steroids or steroid-like substances
7/28/2009

The FDA is notifying the public about new safety information concerning products marketed for body building and increasing muscle mass. The FDA has sent a Warning Letter to a manufacturer of body building supplements that claim to contain steroid-like ingredients, but in fact contain synthetic steroids. The products named in the Warning Letter are marketed by American Cellular Laboratories, Inc., and include “TREN-Xtreme,” “MASS Xtreme,” “ESTRO Xtreme,” “AH-89-Xtreme,” “HMG Xtreme,” “MMA-3 Xtreme,” “VNS-9 Xtreme,” and “TT-40-Xtreme.”

The FDA has received reports of serious adverse events associated with the use of these products and other similar products. Products like these are frequently marketed as alternatives to anabolic steroids for increasing muscle mass and strength and are sold both online and in retail stores. They are often promoted to athletes to improve sports performance and to aid in recovery from training and sporting events. Although products containing synthetic steroids are frequently marketed as dietary supplements, they are NOT dietary supplements, but instead are unapproved new drugs that have not been reviewed by the FDA for safety and effectiveness.

Adverse event reports received by the FDA for body building products that are labeled to contain steroids or steroid alternatives involve men (ages 22-55) and include cases of serious liver injury, stroke, kidney failure and pulmonary embolism (blockage of an artery in the lung).

Due to the potentially serious health risks associated with using these types of products, the FDA recommends that consumers immediately stop using all body building products that claim to contain steroids or steroid-like substances. Consumers should consult their health care professional if they are experiencing symptoms possibly associated with these products, particularly nausea, weakness or fatigue, fever, abdominal pain, chest pain, shortness of breath, jaundice (yellowing of the skin or whites of the eyes) or brown/discolored urine. The FDA also recommends that consumers talk with their health care professional about any body building supplements they are taking or planning to take, particularly if they are uncertain about a product’s ingredients.

Health care professionals are advised to ask their patients about any over-the-counter products they may be using, including products marketed as dietary supplements. Additionally, health care professionals should be alert to patients presenting with the warning signs that may be associated with the use of steroids or steroid-like substances, including liver injury, kidney failure, stroke, and hormone-associated adverse effects, such as blood clots, including pulmonary embolism and deep vein thrombosis.

Health care professionals and consumers are encouraged to report any adverse events related to the use of these products to FDA's MedWatch Adverse Event Reporting program, either online, by regular mail or by fax, using the contact information at the bottom of this page.

For more details about these products see FDA’s Consumer Information piece (Consumer Update)Warning on Body Building Products Marketed as Containing Steroids or Steroid-Like Substances.


FDA NEWS RELEASE
For Immediate Release: July 28, 2009

Media Inquiries: Christopher Kelly, 301-796-4676, christopher.kelly@fda.hhs.gov
Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA
FDA Warns Consumers Not to Use Body Building Products Marketed as Containing Steroids or Steroid-Like Substances
Agency issues Warning Letter to American Cellular Laboratories for marketing and distributing potentially harmful steroid-containing products
The U.S. Food and Drug Administration today issued a Public Health Advisory (PHA) warning consumers to stop using body building products that are represented as containing steroids or steroid-like substances. Many of these products are marketed as dietary supplements.

The agency also issued a Warning Letter to American Cellular Laboratories Inc. for marketing and distributing body building products containing synthetic steroid substances. Although these products are marketed as dietary supplements, they are not dietary supplements, but instead are unapproved and misbranded drugs.

The PHA notifies consumers and health care professionals that the FDA has received reports of serious adverse events associated with the use of body building products that claim to contain steroids or steroid-like substances. Those adverse events include cases of serious liver injury, stroke, kidney failure and pulmonary embolism (artery blockage in the lung). The PHA also advises consumers to stop taking body building products from any manufacturer that claim to contain steroid-like substances or to enhance or diminish androgen-, estrogen-, or progestin-like effects in the body.

The FDA has received five adverse event reports, including serious liver injury, in men taking products marketed as dietary supplements by American Cellular Laboratories including TREN-Xtreme and MASS Xtreme. Acute liver injury is generally known to be a possible side effect of using products that contain anabolic steroids. Some of the cases resulted in hospitalization, but there were no reports of death or acute liver failure.

“Products marketed for body building and claiming to contain steroids or steroid-like substances are illegal and potentially quite dangerous,” said Commissioner of Food and Drugs Margaret A. Hamburg, M.D. “The FDA is taking enforcement action today to protect the public.”

The products listed in the Warning Letter to American Cellular Laboratories Inc., include “TREN-Xtreme,” “MASS Xtreme,” “ESTRO Xtreme,” “AH-89-Xtreme,” “HMG Xtreme,” “MMA-3 Xtreme,” “VNS-9 Xtreme,” and “TT-40-Xtreme,” and are sold on the Internet and in some stores. These products, which claim to contain steroid-like ingredients but in fact contain synthetic steroid substances, are unapproved new drugs because they are not generally recognized as safe and effective. In addition, the products are misbranded because the label is misleading and does not provide adequate directions for use.

Consumers taking body building supplements that claim to contain steroids or steroid-like substances should stop taking them immediately. Consumers should also consult a health care professional if they suspect they are experiencing problems associated with the products. Health care professionals and consumers are encouraged to report adverse events that may be related to the use of these types of products to the FDA's MedWatch Program by phone at 1-800-FDA-1088 or by fax at 1-800-FDA-0178 or by mail at MedWatch, HF-2, FDA, 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20852-9787.

To view the Public Health Advisory:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PublicHealthAdvisories/ucm173935.htm
To view the July 27, 2009 Warning Letter to American Cellular Laboratories Inc., and the FDA consumer article on body building products marketed as containing steroids or steroid-like substances:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm173965.htm
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IntraMed - Puntos de vista - Más reflexiones acerca de la Influenza Ecuménica

28 JUL 09 | Prof. Dr. Olindo Martino
Más reflexiones acerca de la Influenza Ecuménica
Una vez mas el Dr. Olindo Martino nos hace pensar y recapitular sobre lo conocido hasta el momento en relación a la pandemia de Influenza A (H1/N1)


Mucho de verdad encierra el acostumbrado dicho: conoce lo mejor que puedas a tu enemigo para vencerlo. Es cierto que en estos últimos meses el mundo, en casi su totalidad, está enfrentando y conociendo día a día un poco más los movimientos del genio pandémico de esta nueva gripe. Podríamos asemejarlo a un vasto ¨ iceberg ¨ cuya superficie es percibida y dimensionada en su capacidad vulnerante. Es decir que conocemos el agente vulnerante, su desplazamiento y su potencia agresiva pero no podemos predecir aún su total magnitud operativa debido a que desconocemos su lado oculto. Tal como lo hace un témpano que se desplaza con rumbo incierto. Porque aún no podemos vaticinar su evolución definitiva ni la magnitud de su poder deletéreo.

Frente a la trascendencia socio-económica y sanitaria que representa a la fecha la pandemia de Influenza A (H1 N1), son obvios los esfuerzos mancomunados para situarla, cercarla combatirla y prevenirla. Cada país conforma, así, su bastión defensivo para luchar contra este enemigo que ya ofrece un despliegue combativo universal. Resulta claro, entonces, que deban esgrimirse fortalezas y estrategias definidas, como también una certera oportunidad para aplicarlas.

Sostengo que, en términos de estrategia, deberían participar tres pilares importantes conjugados con una clara inteligencia compartida:

a) la estrategia en salud elaborada por el estado,
b) adecuados canales de comunicación y
c) la conciente participación de la comunidad, por ser recipiendaria y el verdadero ¨ target ¨ en la cadena epidemiológica; y además porque es ella la que está expuesta al agente infeccioso, a las decisiones sanitarias y a los partes cotidianos emanados desde los masivos medios de comunicación.

Es aquí cuando debemos tener presente que la batalla puede perderse en tanto exista incoordinación y deshonestidad en manejar una información de tamaña envergadura.
Simplemente porque se pierde la noción de magnitud. Sería como desconocer la proporción del lado oculto del témpano.
Cada país es responsable de las tácticas que propone y de las destrezas con las que las aplica. Tonto sería no aprender de los errores y enseñanzas de otros para tomar el camino acertado. No conocer, no saber y todavía empecinarse en tomar conductas alimentadas por la soberbia del poder llevan a pérdidas económicas y de vidas, además del descrédito científico y, ante nuestros pares, el desprestigio como nación.
Ya hubo antecedentes de desaciertos que felizmente fueron reconocidos y el timón del navío sanitario lentamente comenzó a virar para no estrellarse contra el témpano de la desidia y la incoordinación en la toma de decisiones.

Mientras tanto es bueno aceptar que vamos aprendiendo cada día algo más sobre este nuevo emergente sanitario que pretende hacer peligrar la existencia del hombre en su ¨ circunstancia ¨ de vida.
Con optimismo vamos logrando mayor información acerca de la marcha de esta pandemia. Me parece oportuno, entonces, refrescar ciertos hechos, algunos conocidos, pero otros arrastrados por el peso de la duda y vinculados con el arquetipo epidemiológico que conforma este singular fenómeno de la Influenza A (H1 N1).


Comenzaré entonces por la estructura viral y su comportamiento ecológico. En el lapso que dura su parasitación en la célula infectada, el virus no distrae tal situación privilegiada y mientras se replica aprovecha para incorporar nutrientes de su hospedero; de forma tal que la nueva generación de partículas virales ¨ brotantes ¨ contiene, según diversos investigadores, cerca del 1 % de ARN, 70% de proteínas, 20 % de lípidos y 5% de hidratos de carbones. Destaco que la composición de los HC del virión es similar a la de la célula huésped (1). Agreguemos ahora las importantes funciones de sus dos proteínas codificadas de superficie: la Hemaglutinina (HA), glicoproteína que permite el acople (adsorción) del virus al receptor de la célula huésped, asegurando la fijación de la partícula infectante a su víctima. Unica forma de ingresar para luego infectarla. En forma inteligente tal invasión se halla complementada por otra glicoproteína, la Neuraminidasa (NA), enzima destructora de receptores celulares y disolvente del ácido siálico de la membrana celular. Queda así garantizado el definitivo ingreso del virión al hospedero. Sin duda una brillante y ordenada estrategia de invasión que me recuerda a las conquistas de aquellos imponentes y legendarios castillos medievales donde la avalancha humana rompía puentes y murallas para vencer al lujoso feudo.
Gracias a los maravillosos aportes brindados por la microscopía electrónica y el microscopio de fuerza atómica que permite estudiar la morfología de las superficies celulares, el virus Influenza muestra filamentos y otras partículas pleomorfas que asientan sobre una superficie escarpada (2) Ello sumado a su condición esférica le permite rodar, friccionar, enlazar (filamentos!), adherirse, disolver y finalmente invadir a la célula huésped Asombrosa indumentaria acompañada de pertrechos al mejor estilo de un ¨ army ranger ¨

Por otro lado, sería impropio menoscabar los atributos de patogenecidad de este agente infeccioso. Que significa decir capacidad de vulnerar, invadir, infectar y liquidar. Habría que preguntarse si desde su engendro, el virus Influenza habrá tenido siempre esa destreza invasora. Por mi parte me siento incapaz de responder. Pero sí creo que su organizada estructura físico-química y su talentoso accionar, bien nos pueden explicar el comportamiento en el tiempo, sus variados e insólitos reservorios, las destempladas apariciones, su variada morbi-mortalidad, la impredecible permanencia ni bien debuta y hasta sus caprichosas ensaladas genómicas.
Analicemos ahora algunos de los recientes hallazgos vinculados, por un lado, con la capacidad que esgrime el organismo para hacer frente a la acción deletérea del virus y, por el otro, qué nuevas armas de virulencia aporta el agente infeccioso viral.
Sabemos que el epitelio respiratorio es el gran portón de ingreso del virus Influenza Y lo comparo así porque es en toda su extensión donde este agente tiene, en mayor o en menor grado, plataforma de acceso. Lo importante es comprender que dicho epitelio posee el máximo organotropismo para aceptar (adherir) dicho agente debido a que en su superficie existe el máximo radar de reconocimiento: los ¨ receptores de presentación ¨ del virus. Así, entre otros, cabe mencionar a una proteasa protectora que se opone a la acción viral y que es reconocida como ¨ Proteasa-activated receptor- 2 (PAR-2) ¨, ya descrita como responsable de la respuesta innata frente a las infecciónes bacterianas (3). Estudios experimentales demostraron que la estimulación de tales receptores impide la replicación del virus Influenza A mediante la estratagema de producir cantidades de Interferón – gama, Esta citoquina se opone, entonces, al reclutamiento desmesurado de células de la cascada inflamatoria hacia los alvéolos pulmonares. En otras palabras, el organismo apela a un interesante mecanismo extinguidor de incendios no dejando que el virus ocasione una inflamación masiva que lesione por demás la arquitectura pulmonar. Aún así, cabe preguntarse hasta qué nivel de mitigación del proceso inflamatorio - patrimonio ineludible de todo animal de sangre caliente – se beneficia el individuo con este comportamiento singular. Tampoco puedo responder. Apenas me resta pensar que, al fin y al cabo, es la capacidad del organismo el que decide si cabe sobrevivir, más allá de toda intervención. ¿Algo que ver con la predicción maltusiana ? Vaya uno a saber.

Por su parte el virus no se queda a la vera del camino. Sin amedrentarse sigue aportando lo suyo a través de nuevos determinantes de virulencia. Por ejemplo el hallazgo de una nucleoproteína identificada como NS1, con acción multipotencial y procedente de una cepa altamente virulenta de influenza aviar ( 1918 H1 N1 y H5N1), la cual inoculada a la laucha blanca produce una grave alveolitis hemorrágica asociada a importante pérdida de peso corporal, disminución en el tiempo de vida y una masiva difusión del virus en el tejido pulmonar (4). Es probable que esta proteína vulnere también la glándula suprarrenal ya que los investigadores mencionan como importante ¨ el derrumbe de la respuesta de la inmunidad celular ¨ Si bien son comprobaciones a partir de una experiencia realizada con cepa de influenza aviaria, considero válida su mención ya que genéricamente se trata de un virus con amplia potencialidad mutagénica. En este sentido es importante agregar que a través de la identificación de 15 aminoácidos de sustitución en dicha nucleoproteía, ella sería rectora de las mutaciones en el ciclo de vida del virus Influenza (5)
Recientes modelos experimentales, realizados en cobayos de laboratorio, han permitido valorar la acción patógena del virus sobre el aparato respiratorio en función de la concentración de partículas virales. Utilizando diferentes cepas se comprobó la máxima concentración de título viral a nivel de las células ciliadas de la mucosa nasal con producción de cargada secreción mucosa. En el tejido pulmonar, en cambio, los títulos eran moderados pero la respuesta inflamatoria marcada, con producción de severa alveolitis y consecutiva bronconeumonía. Hechos que señalan claramente al receptáculo rinosinusal como un importante fortín del agente infeccioso, además de vehiculizador de partículas virales (6).

Repasaré algunos hechos interesantes relacionados con el correlato anatomoclínico. Aunque los registros de necropsias son escasos existen comprobaciones que ameritan comentarios. Un hecho constante ha sido el hallazgo de lesiones compatibles con el denominado Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo: daño alveolar masivo, engrosamiento septal, hiperplasia de neumocitos y presencia de membrana hialina eosinofílica. Evidencias que justifican el grave trastorno en la alveolo difusión y su consecuencia, la hipoxia . Estas lesiones se asociaron con bronquiolitis obliterante, neumonía, infiltración linfocítica y actividad linfoproliferativa. Por otro lado ciertos datos de laboratorio permitieron valorar el pronóstico evolutivo de estos pacientes a través de hallazgos importantes como la elevación conjunta en el suero de tres importantes enzimas: lactatodehidrogenasa, creatinfosfoquinasa y transaminasas. Es sabido que estas enzimas suelen vertirse a la circulación en distintas patologías: shock, miocarditis, nefropatías agudas, coagulación intravascular diseminada, SDRA, actividad intensa linfoproliferativa, necrosis celular de diversos tejidos del organismo, neoplasias diversas, síndrome acidótico, etc. (7) En consecuencia, la elevación importante y conjunta de estas tres enzimas representa un alerta evolutivo que ensombrece el pronóstico y puede anunciar el cercano óbito; tal como se verificó en los primeros casos fallecidos procedentes de Méjico.

Interesa agregar que en una serie de 185 pacientes sospechosos de Influenza internados en el Instituto de Enfermedades Respiratorias de México (INER), 12 de ellos confirmados y fallecidos por neumonía, se constató deterioro de la función renal (urea y creatinina elevadas, oliguria, disminución de la depuración de creatinina y elevación de la enzima creatinfosfoquinasa) en cerca del 50% esos casos. Considerando que una vía de eliminación del virus Influenza es el riñón, sería deseable profundizar estudios a través de la microscopía electrónica para establecer si el compromiso de este órgano es consecuencia de una supuesta falla multiorgánica, o bien debido a la fijación y actividad propia del virus. Conviene tener muy presente que la complicación séptica (neumonía bacteriana, shock séptico) debe ser diferenciada y diagnosticada lo más precozmente posible. Ello puede lograrse a través del monitoreo de una sustancia reactante de fase aguda, la procalcitonina, Un aminoácido de larga cadena producido por los monocitos del hígado y por las células de aparente estirpe neuroendócrina presentes en el pulmón y en el intestino. Su aparición es precoz, facilita el diagnóstico presuntivo (tasa sérica >a 2 ng/mL), permite valorar el seguimiento y establece el pronóstico del suceso séptico.

Con frecuencia la causa de muerte se la atribuye a una ¨ falla multiorgánica ¨ Me pregunto: ¿qué debe entenderse como tal? Por simple asociación de ideas debe interpretarse que tal situación adversa anuncia el deterioro de las funciones específicas de varios órganos y aparatos de la economía con grave riesgo para la vida. Al respecto, quien haya asistido alguna vez a un paciente con tamaño compromiso orgánico habrá seguramente verificado, a través del monitoreo de diferentes indicadores funcionales, la existencia de alteraciones del equilibrio ácido base, de la función hepática, del nivel de perfusión sanguíneo, de la hemodinamia circulatoria, de la función renal, de la existencia de un Glasgow muy disminuido, de la producción en demasía de radicales oxidantes (radicales libres), etc. Un verdadero derrumbe psicofísico como consecuencia de la anoxia histotóxica universal, donde cada célula de la economía, cualquiera fuera su rango funcional, acaba por morir. Y muere sencillamente por falta de oxígeno. El shock séptico por microorganismos Gram negativos, tras la injuria provocada por sus endotoxinas glucopolisacáridas, representa un ejemplo de falla multiorgánica bien conocido. Ahora bien, ¿por dónde comienza la agonía de la célula? , ¿Por cuál estructura se inicia el camino hacia la apoptosis definitiva? La biología molecular, apoyada por la microscopía electrónica, ha permitido establecer que dentro de la estructura de la mitocondria citoplasmática se ¨ aloja la maquinaria necesaria para la respiración aeróbica y la formación de ATP ¨. Las membrana mitocondrial se halla constituida por proteinas que la tornan permeable a los iones calcio quienes son los genuinos ¨ iniciadores de las actividades celulares ¨ (8), siempre y cuando exista una concentración suficiente de oxígeno en el citoplasma que permita cumplir con el proceso oxidativo de la glucosa y proveer de suficiente energía a la célula. La mitocondria imita así a un vital y microscópico pulmón que garantiza la función respiratoria en cada célula de la gigantesca máquinaria humana. En consecuencia, si se imputa en la influenza como causa de muerte la falla multiorgánica, un probable mecanismo a tener en cuenta y que ameritaría profundizar el estudio, sería el siguiente: Se sabe que el virus influenza causa una intensa infiltración de macrófagos en el tejido pulmonar, situación que genera la producción de gran cantidad del radical libre óxido nítrico (ON). La quimiotaxia- de los monocitos hacia el pulmón inflamado tiene por objeto fagocitar y neutralizar al virus a expensas de la producción del radical libre dentro del citoplasma (9). Sucede que si la agresión pulmonar es muy grande, debido al propio virus pero todavía más si cabe una complicación bacteriana, resulta que el reclutamiento celular compartido entre macrófagos y otras células fagocíticas - incluidos los neutrófilos - en el tejido pulmonar, generará radicales libres más allá del umbral fisiológico, llevando a la autodestrucción tanto de los leucocitos como de las células del parénquima pulmonar. El agente homicida viral llevaría así al organismo a su propio suicidio apoptósico! Para empeorar más las cosas, durante el shock séptico se ha comprobado una importante disfunción de la noble mitocondria a partir de la propia producción de peróxido de hidrógeno (H2 02) y óxido nítrico.(10).

El camino hacia el óbito por falla multiorgánica seguiría este camino:

a) importante difusión y replicación del virus,
b) reclutamiento masivo de leucocitos,
c) producción excesiva de radicales libres,
d) aumento de la permeabilidad vascular,
e) vasodilatación esplácnica,
f) inhibición de la transmisión noradrenérgica,
g) hipotensíón arterial crítica,
h) disminución de la perfusión de oxígeno hacia los tejidos,
i) anoxia histotóxica,
j) apoptosis,
k) muerte celular.

Ahora resulta más comprensible entender por qué la administración precoz del oseltamivir, al inhibir precozmente a la neuroaminidasa viral, impide su replicación y todo el nefasto cortejo de acontecimientos que pueden conducir a la falla de la función pulmonar y del resto del organismo.(9)
Por supuesto que uno de los temas más debatidos gira alrededor de la oportunidad de administrar el agente antiviral. Cuando sí, cuando no. No creo necesario insistir con lo ya tan largamente debatido. Si bien a la fecha se aclaró mucho sobre el tema pienso que no está demás refrescar algunos conocimientos vinculados con la famacocinética del producto más aconsejado: el oseltamivir.

Aceptemos que por variadas razones, durante el ejercicio de nuestra profesión, administramos no pocas veces medicamentos sin adentrarnos al conocimiento de su farmacocinética, interacciones y contraindicaciones. Admitamos también que los hemos utilizado, sobre todo agentes antiinfecciosos, por inseguridad o ¨ por las dudas ¨. Actitud que en la situación que nos ocupa debe meditarse seriamente. En primer lugar porque en verdad somos y estamos en un país empobrecido donde ya hubo restricciones cuando el pánico empujó a pedir desorbitadamente la droga sin antes reflexionar sobre la oportunidad de su indicación. En segundo lugar, porque estamos frente a una emergencia sanitaria de la envergadura de una pandemia, donde existen ¨ tironeamientos ¨ del medicamento básico desde el exterior debido a que la demanda es necesariamente inusual. En tercer lugar porque el laboratorio de referencia y fabricante del producto en el país no puede acceder a una demanda local masiva e inconsulta. En cuarto lugar porque no existe experiencia sobre el empleo masivo del producto – que además y a ojos vista no se administra como está prescripto -, a pesar de la minuciosa descripción de su farmacología, farmacocinética, indicaciones, interacciones y contraindicaciones, todas ellas claramente elaboradas por el laboratorio respectivo. Finalmente , porque ya existen referencias bibliográficas de casos de resistencia a la droga.

Entonces, creo útil recordar brevemente las cualidades y alcances del oseltamivir. Se sabe que esta sustancia no produce su efecto farmacológico ¨ per se¨ sino que oficia como pro droga. Debe ingerirse para que las esterasas del intestino y del hígado la transformen en un metabolito activo. Es así como se logra un 75% de rendimiento de la sustancia primaria, de manera tal que si es tomada con los alimentos, ofrece las siguientes ventajas: rápida absorción asegurando en el lapso digestivo de 2 horas el máximo de transformación en metabolito activo y, además, una mejor tolerancia que si es ingerida fuera de las colaciones. Interesa señalar que el metabolito se distribuye generosamente por la pituitaria nasal, traquea y pulmones, es decir concentra mejor donde existe carga viral (concentración histoespecífica) . Ahora bien ¿Cómo actúa el metabolito terapéutico? Directamente sobre la neuraminidasa viral inhibiendo su replicación e impidiendo su fuga al exterior. Es decir produce un ¨ encarcelamiento ¨ viral. Significa que el virus no puede salir, por lo tanto no puede difundirse reduciendo así su poder contaminante. Falta preguntarse ¿Con ello la unidad viral está liquidada? o, ¿el golpe de gracia lo termina dando el sistema inmune del huésped (inmunidad célulodependiente) con la colaboración de la inmunidad humoral (anticuerpos neutralizantes) Ello sugiere aceptar que el paso definitivo hacia la recuperación del sujeto enfermo lo aseguraría el estado de su sistema inmune.

También resulta oportuno poner un poco de atención a los efectos colaterales que puede determinar el metabolito del mencionado antiviral: congestión nasal, tos, angina, fatiga , cefalea intensa, mareo, sensación vertiginosa, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y, particularmente entre los niños y adolescentes, convulsiones, confusión y conducta anormal. Es bueno tenerlos presente porque algunos de ellos son similares a los registrados en la clínica de esta virosis, de forma tal que si surgen pueden confundir con la evolución propia del padecimiento argumentando, además, fracaso terapéutico.
A partir del inicio de la pandemia, poco se ha enfatizado acerca de los criterios de valoración en el denominado primer nivel de atención. Es decir el modo de abordaje más adecuado allí donde no existe la contención de un mayor nivel de complejidad sanitaria. Allí donde el profesional de la salud precisa apelar a su conocimiento y destreza personales para decidir. Sea en un centro periférico de salud o en el rancho de una villa de emergencia. En situaciones donde muchas veces debe recurrir a su buen saber y entender, a sus sentidos y a su equilibrado criterio.

Deberá entonces:

a) Extremar el interrogatorio para rescatar posibles contactos familiares o laborales.
b) Medir la temperatura corporal y valorarla si es superior a 38º C
c) Observar minuciosamente la piel, mucosas y uñas para descartar la presencia de cianosis.
d) Observar cómo respira el paciente y registrar su frecuencia respiratoria durante un minuto, repitiendo la determinación minutos después
e) Realizar una semiología pulmonar detenida! Personalmente sugiero complementar la auscultación torácica con pañoleta, porque permite rescatar los ruidos graves
f) Realizar una valoración del grado en el cual se halla comprometido el paciente, Sobre todo evaluar su capacidad psico-física.
g) Impartir instrucciones que aseguren la higiene individual y del grupo familiar.

Me permito esta reflexión final: Frente a una emergencia ecológica (ej.: terremoto), social (ej.: pobreza extrema) o sanitaria ( ej.: epidemia) , es impostergable que el individuo, cualquiera sea su nivel social, proceda con la máxima voluntad, claro conocimiento y acerada decisión, pero sin dejar de prodigarse con generoso sentimiento patriótico. Porque frente a una tragedia colectiva todos, en cada uno de nosotros, cargamos con una puntual responsabilidad. El funcionario, a través de la acertada decisión política. Quien comunica, utilizando la ética y el profesionalismo que exigen la importante profesión de transmitir una noticia, limpia en el mensaje y sobre todo con sentido orientador y tranquilizante. Finalmente, el ciudadano, cuya participación radica en primero comprender y luego cumplir con todo aquello que ha de beneficiarlo y protegerlo.

Solo se vencerá a este nuevo flagelo con inteligente estrategia y sano juicio. Es lo que creo corresponde hacer frente a desafíos como el que nos toca. Hoy y aquí, o en cualquier lugar de la tierra, no cabe resignarse a nada. Resignarse, decía el gran escritor Honoré de Balzac, es un suicidio cotidiano. Me queda apenas por agregar: vencer a la adversidad es cualidad de los fuertes de espíritu. Aceptarla, apenas atributo de los medrosos.



27 de julio 2009
Dr. Olindo Martino


Citas bibliográficas

1-Knez Violeta. Familia Orthomixoviridae. Capítulo 8. pag.:163 En Virología Médica. Carballal G, Oubiña J . Tercera Edición, Año 1998 Editorial El Atene. Buenos Aires
2- Liu YF, Hu KX, Hong YJ et al. Study on morphology of Influenza virus
A by atomic force microscopy . Bing Du Xue Bao 2008 jun ; (2): 106-10
3- Khoufache K, LeBouder F,Morello E. et al.: Protective role for protease-actived receptor-2 against influenza virus pathogenesis via an IFN-gamma-dependent pathway. J. immunol. 2009 jun 15 ; 182 (12): 7795-802
.4- Jackson D, Hossain MJ, Hickman D, etal. A new virus influenza virulence determinant the NS1 protein four C-terminal residues modulate pathogenecity. Proc. Natl Acad Sci USA 2008 Mar 18: 105(11) 4381-6
.5- Li Z Watanabe T, Hatta M, Watanabe S, Nanbo A, et al.: Mutational analysis of conserved amino acids in influenza A virus nucleoprotein. J Virol. 2009 May ; (9): 4153-62.
.6- Tang X, Chong KT. Histopathology and growth kinetics of influenza virus (H1N1and H3N) in the upper snd lower airways of guinea pigs. J Gen Virol. 2009 Feb; 90 ( Pt 2) : 386- 91.
.7- Balcells. La Clínica y El Laboratorio. J.M. Prieto Valtueña. 20 Edición 2006 Masson
.8- Peral Carp. Biología Celular y Molecular. Capítulo 5: La Mitocondria y la Respiración Aeróbica. Pag. 197. Cuarta Edición. 2006. Mc Graw Hill
.9-.Kacergius T, Ambrozaitis A, Deng Y, et al.: Neuroaminidase inhibitor reduce nitric oxide production in influenza virus infected and gama interferon-activated RAW 264.7 macrophages. Pharmacol Rep. 2006 Nov-Dec; 58(6) 924-30
.10-Victor M Victor, Milagros Rocha, Juan V Espulgues and Monica De la Fuente. Role of Free Radical in Sepsis: Antioxidant Therapy. Current Pharmaceutical Design, 2005. 11, 3141-3158.


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