Chanakha K Navaratnarajah,Numan Oezguen,Levi Rupp,Leah Kay,Vincent H J Leonard,Werner Braun& Roberto Cattaneo
Journal name: Nature Structural & Molecular Biology
Year published: (2011)
DOI: doi:10.1038/nsmb.1967
Received16 June 2010
Accepted25 October 2010
Published online09 January 2011
Abstract
The measles virus entry system, consisting of attachment (hemagglutinin, H) and fusion proteins, operates by means of a variety of natural and targeted receptors; however, the mechanism that triggers fusion of the viral envelope with the plasma membrane is not understood. Here, we tested a model proposing that the two heads of an H dimer, which are covalently linked at their base, after binding two receptor molecules, move relative to each other to transmit the fusion-triggering signal. Indeed, stabilizing the H-dimer interface with additional intermolecular disulfide bonds prevented membrane fusion, an effect that was reversed by a reducing agent. Moreover, a membrane-anchored designated receptor efficiently triggered fusion, provided that it engaged the H dimer at locations proximal to where the natural receptors bind and distal to the H-dimer interface. We discuss how receptors may force H-protein heads to switch partners and transmit the fusion-triggering signal.
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Figures at a glance
leftFigure 1:
(a) Primary structure of the H protein; C, cytoplasmic tail; T, transmembrane region; S, stalk; β1–β6, beta-propeller blades 1–6. (b) Top view of the six-bladed β-propeller sheet H-protein head crystal structure as a ribbon plot19. Color coding of beta-strands is consistent with panel a. The dimer interface is indicated by a curved brown line. (c) Schematic of the H dimer and illustration of one possible form of adjustment, subunit realignment. Inset, side view of the same adjustment. (d) Left, space-filling representation of the crystal structure of the H-protein dimeric head bound to CD46. The left monomer of the H dimer is color coded as in a. The four-domain CD46 crystal structure (SCR1–SCR4) was modeled into the H–CD46 (2-domain; SCR1–SCR2) co-crystal structure. The CD46 domains SCR1–SCR2 are shaded light green and apposed as in the co-crystal36; domains 3 and 4 are shaded pale yellow. The proposed 'hook' alternate conformation is indicated using pale yellow ovals. The small STP domains are shown as pale yellow circles, and the transmembrane region and cytoplasmic tail as a black line. The stalk, transmembrane region and cytoplasmic tail of the H dimer are represented by vertical lines and the disulfide bonds that hold the H dimer together are represented by horizontal red bars. Right, space-filling representation of the F-trimer crystal structure of the paramyxovirus PIV5 (ref. 47). The three monomers are shown with different colors for clarity. The five residues preceding the cleavage site are shown in black, the five following it in white. A trimeric coiled-coiled domain appended to the F-protein ectodomain is shown in gray. The membranes are illustrated as horizontal gray boxes.
Affiliations
Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA.
Chanakha K Navaratnarajah,Levi Rupp,Leah Kay,Vincent H J Leonard &Roberto Cattaneo
Virology and Gene Therapy Track, Mayo Graduate School, Rochester, Minnesota, USA.
Chanakha K Navaratnarajah,Levi Rupp,Leah Kay,Vincent H J Leonard &Roberto Cattaneo
Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA.
Numan Oezguen &Werner Braun
Sealy Center for Structural Biology and Molecular Biophysics, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA.
Numan Oezguen &Werner Braun
Contributions
R.C. and C.K.N. conceived the projects. N.O. and W.B. planned cysteine mutagenesis. C.K.N. and V.H.J.L. planned histidine tagging. C.K.N., L.R. and L.K. generated the expression plasmids and characterized the function of all the mutated proteins. C.K.N., V.H.J.L., W.B. and R.C. contributed to the analysis of the data and prepared the manuscript.
Competing financial interests
Patent applications on which R.C. is an inventor have been licensed to NISCO, Inc. The Mayo Clinic has an equity position in NISCO; the Mayo Clinic has not yet received royalties from products developed by the company, but may receive these in the future.
Corresponding author
Correspondence to: Roberto Cattaneo
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The heads of the measles virus attachment protein move to transmit the fusion-triggering signal : Nature Structural & Molecular Biology : Nature Publishing Group
ONCOLOGÍA
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El virus del sarampión podría ser una herramienta útil contra el cáncer
JANO.es y agencias · 13 Enero 2011 10:10
La clave se encuentra en dos proteínas que forman la envoltura esférica que rodea el material genético de este virus.
Virus del sarampión. / Foto: Wikimedia Commons-Cynthia S. Goldsmith
El virus del sarampión podría ser útil para combatir las células tumorales y transformarse, así, en un poderoso tratamiento contra el cáncer, según un grupo de investigadores del Área de Medicina de la Universidad de Texas (UTMB) y la Clínica Mayo, en Rochester, Estados Unidos.
El equipo ha dibujado una detallada descripción del intrincado mecanismo molecular que utiliza ese virus para agarrarse y entrar en las células que infecta, descubrimiento que se publica en Nature Structural Biology & Molecular Biology.
Las claves son dos proteínas que forman la envoltura esférica que rodea el material genético del virus del sarampión. Una de ellas es una proteína que une el receptor molecular de la membrana exterior a una célula anfitriona, la otra proteína es una fusión de proteínas que une la envoltura viral con la membrana celular, permitiendo al virus infectar la célula. Este estudio demuestra que la flexibilidad intrínseca de esta proteína de agarre es una condición necesaria para iniciar el proceso de fusión celular.
Según el profesor de la UTMB, Werner Braun, autor del trabajo, el objetivo “es redireccionar el virus del sarampión para que ataque las células cancerígenas específicas".
Movimiento de las proteínas de agarre
El científico de la UTMB Health Numan Oezguen utilizó un modelo molecular basado en la informática para predecir los puntos de interacción y sugirió mutaciones específicas que podrían alterar la interacción y movilidad de las cabezas de las proteínas de agarre. El resultado de estos experimentos demostró que la entrada a las células del virus del sarampión depende de un movimiento que realizan estas cabezas de las proteínas de agarre.
Para dibujar un retrato exacto de este mecanismo dinámico, el equipo de la Clínica Mayo, liderados por Robert Cattaneo, creó virus del sarampión con mutaciones que afectaban a la movilidad de las cabezas de sus proteínas de agarre, después probaron los virus mutados para determinar sus habilidades para infectar células.
"Lo que demostraron los experimentos de Cattaneo fue que el movimiento de estas dos partes de la proteína de agarre tuvieron un efecto dramático en su capacidad para infectar", indica Braun, quien precisó que, explicado de forma simple, "creen que este mecanismo actúa como una palanca: si los receptores celulares tiran de la proteína de agarre de forma adecuada, se genera este tipo de movimiento y esto activa a la proteína de fusión, lo que lleva a la infección de la célula".
Nature Structural & Molecular Biology (2011) doi:10.1038/nsmb.1967
The heads of the measles virus attachment protein move to transmit the fusion-triggering signal : Nature Structural & Molecular Biology : Nature Publishing Group
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