doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10030326
© 2010 American Psychiatric Association
Effect of 7,8-Dihydroxyflavone, a Small-Molecule TrkB Agonist, on Emotional Learning
Raul Andero, Ph.D., Scott A. Heldt, Ph.D., Keqiang Ye, Ph.D., Xia Liu, B.S., Antonio Armario, Ph.D., and Kerry J. Ressler, M.D., Ph.D.
From the Institute of Neurosciences, Animal Physiology Unit, Autonomous University of Barcelona, Spain; the University of Tennessee Health Science Center (Memphis); the Department of Pathology and Laboratory Medicine and the Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Emory University School of Medicine; the Center for Behavioral Neuroscience, Yerkes National Primate Research Center, Emory University; and the Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, Md.
Objective: Despite increasing awareness of the many important roles played by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) activation of TrkB, a fuller understanding of this system and the use of potential TrkB-acting therapeutic agents has been limited by the lack of any identified small-molecule TrkB agonists that fully mimic the actions of BDNF at brain TrkB receptors in vivo. However, 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) has recently been identified as a specific TrkB agonist that crosses the blood-brain barrier after oral or intraperitoneal administration. The authors combined pharmacological, biochemical, and behavioral approaches in a preclinical study examining the role of 7,8-DHF in modulating emotional memory in mice.
Method: The authors first examined the ability of systemic 7,8-DHF to activate TrkB receptors in the amygdala. They then examined the effects of systemic 7,8-DHF on acquisition and extinction of conditioned fear, using specific and well-characterized BDNF-dependent learning paradigms in several models using naive mice and mice with prior traumatic stress exposure.
Results: Amygdala TrkB receptors, which have previously been shown to be required for emotional learning, were activated by systemic 7,8-DHF (at 5 mg/kg i.p.). 7,8-DHF enhanced both the acquisition of fear and its extinction. It also appeared to rescue an extinction deficit in mice with a history of immobilization stress.
Conclusions: These data suggest that 7,8-DHF may be an excellent agent for use in understanding the effects of TrkB activation in learning and memory paradigms and may be attractive for use in reversing learning and extinction deficits associated with psychopathology.
Effect of 7,8-Dihydroxyflavone, a Small-Molecule TrkB Agonist, on Emotional Learning -- Andero et al., 10.1176/appi.ajp.2010.10030326 -- Am J Psychiatry
PSIQUIATRÍA
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Un fármaco reduce el aumento del miedo causado por experiencias traumáticas
JANO.es · 13 Enero 2011 16:32
El medicamento, probado con éxito en un modelo animal, podría ser eficaz para los trastornos de estrés post-traumático, de pánico y fobias en personas.
Vivir una experiencia traumática favorece la persistencia del miedo asociado a un estímulo adverso, un miedo condicionado que se puede mitigar en ratones con una sola dosis de 7,8-dihidroxiflavona, un derivado flavonoide que potencia nuevos aprendizajes emocionales.
Así lo demuestra un trabajo publicado en American Journal of Psychiatry, realizado por investigadores de la Universidad de Emory, Estados Unidos, y de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), que consideran que el fármaco podría ser eficaz para tratar trastornos de estrés post-traumático, de pánico y fobias en personas.
Los ratones expuestos previamente a una situación traumática muestran una memoria más persistente del miedo condicionado -adquirido por la asociación de un estímulo sonoro con un estímulo adverso- y presentan falta de habilidad para inhibir el miedo. Es un fenómeno similar al que se da en personas que sufren Trastorno de Estrés Post-Traumático (TEPT), un trastorno de ansiedad que sufren al haber estado expuestas a una situación altamente dramática, como un asalto violento, un desastre natural o un abuso físico.
En este trabajo, los investigadores han comprobado que la 7,8-dihidroxiflavona inyectada en ratones sometidos previamente a un suceso traumático hace que el miedo condicionado se extinga más rápidamente. La potenciación de este nuevo aprendizaje se produce porque la 7,8-dihidroxiflavona activa los receptores TrkB del cerebro, probablemente de la amígdala, fundamentales para el aprendizaje y la memoria emocional.
Primer fármaco que imita la acción de la proteína BDNF
La 7,8-dihidroxiflavona es un derivado flavonoide. La administración crónica de alimentos ricos en flavonoides en animales de laboratorio ha demostrado efectos neuroprotectores en roedores longevos, pero la activación de los receptores TrkB que pueden producir es probablemente baja comparada con la 7,8-dihidroxiflavona.
Los receptores TrkB del cerebro se activan en los mamíferos por la proteína BDNF. Hay varias patologías, como la depresión o los trastornos de ansiedad, en que esta proteína presenta alteraciones en sus funciones. Sin embargo, su administración como fármaco está limitada porque la mayor parte de la cantidad inyectada no atraviesa la barrera hematoencefálica y no puede actuar en el cerebro.
Estudios muy recientes han demostrado que la 7,8-dihidroxiflavona es el primer fármaco que imita las acciones del BDNF y entra en el cerebro de una manera mucho más eficaz que la propia proteína, pudiendo presentar acciones terapéuticas en modelos animales con Alzheimer, infarto cerebral, Parkinson y depresión.
Los resultados obtenidos en esta investigación postulan la 7,8-dihidroxiflavona como un fármaco que podría ser de utilidad también para el tratamiento de trastornos basados en el miedo, como el TEPT, el trastorno del pánico o las fobias. Los investigadores consideran conveniente estudiar su efecto combinado con psicoterapia, administrándola en sesiones de extinción del miedo en trastornos de ansiedad, o incluso a las pocas horas de haber sufrido una experiencia traumática.
Am J Psychiatry, 2010; doi: 10.1176/appi.ajp.2010.10030326
Effect of 7,8-Dihydroxyflavone, a Small-Molecule TrkB Agonist, on Emotional Learning -- Andero et al., 10.1176/appi.ajp.2010.10030326 -- Am J Psychiatry
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