Cell - A Genome-wide Drosophila Screen for Heat Nociception Identifies α2δ3 as an Evolutionarily Conserved Pain Gene

A Genome-wide Drosophila Screen for Heat Nociception Identifies α2δ3 as an Evolutionarily Conserved Pain Gene

Cell, Volume 143, Issue 4, 628-638, 12 November 2010
Copyright 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.
10.1016/j.cell.2010.09.047

Referred to by: A Straightjacket for Pain?
Authors
G. Gregory Neely, Andreas Hess, Michael Costigan, Alex C. Keene, Spyros Goulas, Michiel Langeslag, Robert S. Griffin, Inna Belfer, Feng Dai, Shad B. Smith, Luda Diatchenko, Vaijayanti Gupta, Cui-ping Xia, Sabina Amann, Silke Kreitz, Cornelia Heindl-Erdmann, Susanne Wolz, Cindy V. Ly, Suchir Arora, Rinku Sarangi, Debasis Dan, Maria Novatchkova, Mark Rosenzweig, Dustin G. Gibson, Darwin Truong, Daniel Schramek, Tamara Zoranovic, Shane J.F. Cronin, Belinda Angjeli, Kay Brune, Georg Dietzl, William Maixner, Arabella Meixner, Winston Thomas, J. Andrew Pospisilik, Mattias Alenius, Michaela Kress, Sai Subramaniam, Paul A. Garrity, Hugo J. Bellen, Clifford J. Woolfsend email, Josef M. Penninger


See Affiliations

* Hint: Rollover Authors and Affiliations
*

Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, Dr. Bohr Gasse 3-5, A-1030 Vienna, Austria Neuroscience Program, Garvan Institute of Medical Research, 384 Victoria Street, Darlinghurst, Sydney, New South Wales 2010, Australia Department of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University of Erlangen-Nuremberg, Fahrstrasse 17, 91054 Erlangen, Germany Program in Neurobiology, Children's Hospital Boston and Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA Biology Department, New York University, 100 Washington Square East, New York, NY 10003, USA Division of Physiology, Department of Physiology and Medical Physics, Innsbruck Medical University, Fritz-Pregl-Strasse 3, A-6020 Innsbruck, Austria Department of Anesthesia and Critical Care, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA 02129, USA Molecular Epidemiology of Pain Program, Department of Anesthesiology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA Center for Neurosensory Disorders, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599, USA Strand Life Sciences Pvt. Ltd., 237 C V Raman Avenue, Rajmahal Vilas, Bangalore, India Department of Neuroscience, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA National Center for Behavioral Genomics, Department of Biology, Brandeis University, Waltham, MA 02458, USA Howard Hughes Medical Institute, Stanford University, 318 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA Deltagen, Inc., 1900 South Norfolk Street, Suite 105, San Mateo, CA 94403, USA Max Planck Institute for Immunobiology, Stuebeweg 51, D-79108 Freiburg, Germany Department of Clinical and Experimental Medicine, Linkoping University, Linkoping, SE-581 85, Sweden HHMI, Department of Molecular and Human Genetics, Department of Neuroscience and Program in Developmental Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA Corresponding author These authors contributed equally to this work

* Highlights
* Whole-genome in vivo RNAi screen for noxious heat avoidance in Drosophila
* Identification of α2- as a pain gene in fly
* Mouse and human homologs of α2- (α23) are also pain genes
* Loss of α23 in mice results in sensory cross-activation, or synesthesia

Summary

Worldwide, acute, and chronic pain affects 20% of the adult population and represents an enormous financial and emotional burden. Using genome-wide neuronal-specific RNAi knockdown in Drosophila, we report a global screen for an innate behavior and identify hundreds of genes implicated in heat nociception, including the α2 family calcium channel subunit straightjacket (stj). Mice mutant for the stj ortholog CACNA2D3 (α23) also exhibit impaired behavioral heat pain sensitivity. In addition, in humans, α23 SNP variants associate with reduced sensitivity to acute noxious heat and chronic back pain. Functional imaging in α23 mutant mice revealed impaired transmission of thermal pain-evoked signals from the thalamus to higher-order pain centers. Intriguingly, in α23 mutant mice, thermal pain and tactile stimulation triggered strong cross-activation, or synesthesia, of brain regions involved in vision, olfaction, and hearing.
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DOLOR
Identificado un gen relacionado con el dolor
Actualidad Ultimas noticias - JANOes y agencias -
JANO.es y agencias · 12 Noviembre 2010 10:35

Codifica parte de un canal de calcio llamado alfa 2 delta 3 y se asocia a diferencias en la susceptibilidad al dolor agudo producido por el calor y al dolor crónico de espalda.


Investigadores del Children’s Hospital Infantil de Boston en Estados Unidos han identificado un gen relacionado con el dolor y muestran que las personas con variaciones pequeñas en este gen presentan claras diferencias en la susceptibilidad al dolor agudo producido por el calor y al dolor crónico de espalda. Los resultados del estudio se publican en Cell.

El nuevo gen descubierto codifica parte de un canal de calcio llamado alfa 2 delta 3. Los canales de calcio son poros en la membrana de las células a través de los que pasan los iones de calcio y son críticos para la excitabilidad eléctrica de las células nerviosas.

El estudio, codirigido por Joseph Penninger, del Instituto de Biotecnología Molecular de Viena, se basa en la relativa facilidad del análisis genético en la mosca de la fruta. Los investigadores analizaron cerca de 12.000 genes en busca de mutaciones en las células nerviosas utilizando tecnología de interferencia del ARN (iARN). Después, los autores expusieron a diferentes moscas mutantes a calor nocivo e identificaron aquellas que no pudieron escapar e identificaron aquellas con mutaciones que parecían ser específicas para el dolor.

De los cerca de 600 genes del dolor candidatos, alfa 2 delta 3 fue elegido para su estudio posterior en parte porque los canales de calcio son dianas para algunos analgésicos. Los estudios en ratones que carecían del gen demostraron que controla la sensibilidad al calor nocivo en mamíferos además de en moscas. Luego, las imágenes de resonancia magnética funcional de los ratones mutados revelaron que el gen controla el procesamiento de las señales de dolor térmico en el cerebro: la señal de dolor ante el calor parece llegar de forma apropiada al tálamo, un centro primario de procesamiento, pero no viaja a centros del dolor superiores en la corteza.

Las imágenes de resonancia magnética mostraron una activación cruzada de las áreas corticales de visión, olfato y audición. Esta activación cruzada, o sinestesia, se descubrió con estimulación táctil además de con estímulos de calor dolorosos.

Para determinar el papel del gen en la sensibilidad del dolor en humanos, los científicos examinaron cuatro polimorfismos de un único nucleotido (SNP) dentro o cerca del gen alfa 2 delta 3 en 189 voluntarios sanos.

Descubrieron que ciertos SNP menos comunes estaban asociados con una menor sensibilidad al dolor agudo en una prueba de administración de una serie rápida de pulsos de calor nocivo. Además se realizaron pruebas adicionales en 169 pacientes que habían pasado por una cirugía para el dolor causada por hernias de disco en las vértebras que revelaron que los pacientes con estos SNP menos comunes eran menos propensos al dolor crónico persistente.



Cell 2010;143:628-638
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Children's Hospital Boston
Children's Hospital Boston

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