PTEN Deficiency in Endometrioid Endometrial Adenocarcinomas Predicts Sensitivity to PARP Inhibitors — Sci TM

Sci Transl Med 13 October 2010:
Vol. 2, Issue 53, p. 53ra75
DOI: 10.1126/scitranslmed.3001538

* Research Article

PTEN Deficiency in Endometrioid Endometrial Adenocarcinomas Predicts Sensitivity to PARP Inhibitors

1. Konstantin J. Dedes,
2. Daniel Wetterskog,
3. Ana M. Mendes-Pereira,
4. Rachael Natrajan,
5. Maryou B. Lambros,
6. Felipe C. Geyer,
7. Radost Vatcheva,
8. Kay Savage,
9. Alan Mackay,
10. Christopher J. Lord,
11. Alan Ashworth and
12. Jorge S. Reis-Filho*

+ Author Affiliations

1.
The Breakthrough Breast Cancer Research Centre, Institute of Cancer Research, SW3 6JB London, UK.

1. *To whom correspondence should be addressed. E-mail: jorge.reis-filho@icr.ac.uk

Abstract

PTEN (phosphatase and tensin homolog) loss of function is the most common genetic aberration in endometrioid endometrial carcinomas. In addition to its well-described role in cell signaling, PTEN is involved in the maintenance of genomic stability. Loss of PTEN function causes defects in repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination and, therefore, sensitizes cells to inhibition of the poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase (PARP). Here, we determined the PTEN status of eight endometrioid endometrial carcinoma cell lines and correlated it with in vitro sensitivity to the PARP inhibitor KU0058948. PTEN-deficient cells showed a significantly greater sensitivity to KU0058948 than the two endometrioid endometrial carcinoma cell lines with wild-type PTEN. The cell lines lacking PTEN expression were unable to elicit a homologous recombination damage response as assayed by RAD51 focus function (a marker of competent homologous recombination DNA repair) upon irradiation and treatment with PARP inhibitors. PTEN silencing in PTEN wild-type Hec-1b cells resulted in reduced RAD51 foci formation after DNA damage and increased sensitivity to PARP inhibition. PTEN reexpression in PTEN-null cell lines resulted in enhanced RAD51 foci formation and in relative resistance to KU0058948. Given that up to 80% of endometrioid endometrial cancers lack PTEN expression, our results suggest that PARP inhibitors may be therapeutically useful for a subset of endometrioid endometrial cancers.

Footnotes

* Citation: K. J. Dedes, D. Wetterskog, A. M. Mendes-Pereira, R. Natrajan, M. B. Lambros, F. C. Geyer, R. Vatcheva, K. Savage, A. Mackay, C. J. Lord, A. Ashworth, J. S. Reis-Filho, PTEN deficiency in endometrioid endometrial adenocarcinomas predicts sensitivity to PARP inhibitors. Sci. Transl. Med. 2, 53ra75 (2010).

* Copyright © 2010, American Association for the Advancement of Science

PTEN Deficiency in Endometrioid Endometrial Adenocarcinomas Predicts Sensitivity to PARP Inhibitors — Sci TM



GINECOLOGÍA
Fármacos experimentales contra el cáncer de útero
Actualidad Ultimas noticias - JANOes -
JANO.es · 18 Octubre 2010 00:10

Una investigación demuestra cómo una nueva clase de medicamentos podría resultar una alternativa a la quimioterapia estándar para mujeres con este tipo de cáncer.

Una nueva clase de medicamentos experimentales contra el cáncer podría ser una alternativa a la quimioterapia estándar para las mujeres con cáncer de útero en estadio avanzado, según han comunicado investigadores del Institute of Cancer Research, de Londres, Reino Unido.

Los científicos han descubierto que los fármacos, conocidos como inhibidores PARP, logran eliminar las células de cáncer endometrial en pruebas de laboratorio, hallazgos que deberán ahora aplicarse a personas.

Varios laboratorios importantes están desarrollando inhibidores PARP, que trabajan bloqueando los mecanismos de reparación del ADN en las células cancerosas, deteniendo el ciclo celular y generando la muerte de la célula. "Hay algunas compañías farmacéuticas que actualmente están preparándose para probar los inhibidores PARP en este contexto", indicó Jorge Reis-Filho, directir del estudio.

El equipo de Reis-Filho, cuya investigación ha sido publicada en la revista Science Translational Medicine, reveló que la supresión de un gen llamado PTEN es clave para el funcionamiento de los inhibidores PARP y añadió que alrededor del 80% de los casos de un tipo común de cáncer de útero presenta esta mutación genética.

"Hay una relación clara entre la pérdida de PTEN y la sensibilidad a los inhibidores PARP", dijo Konstantin Dedes, de ICR, quien también trabajó en el estudio. "El PTEN es como un marcador predictivo de tumores que se benefician de la inhibición PARP y, dado que cerca del 80% de estos cánceres tiene una mutación del PTEN, sería muy interesante evaluar estos hallazgos en ensayos clínicos", añadió.


Science Translational Medicine 2010;2:53ra75
PTEN Deficiency in Endometrioid Endometrial Adenocarcinomas Predicts Sensitivity to PARP Inhibitors — Sci TM

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